根据体重给药Narsoplimab治疗HSCT-TMA效果更优

根据EBMT第47届年会的分析结果，研究性MASP-2抑制剂narsoplimab (OMS721)的药效学和药代动力学模型为造血干细胞移植相关的血栓性微血管病（HSCT-TMA）患者提供了一种基于体重的给药方法。

HSCT-TMA是一种危及生命的并发症，是由与HSCT（造血干细胞移植）相关的内皮损伤引起的。补体的凝集素途径被激活后发生内皮损伤。

Narsoplimab是一种完全人源IgG4单克隆抗体，可抑制凝集素通路的效应酶MASP-2。MASP-2也能激活凝血级联反应。

2021年1月19日，FDA向narsoplimab用于治疗HSCT-TMA患者的生物制剂许可申请授予了优先审查指定；FDA预计将于2021年7月17日前做出关于批准narsoplimab的决定。

该分析利用了4个临床试验的数据来评价narsoplimab激活凝集素通路的药效作用。这些试验包括一项关键的2期研究(NCT02222545)、一项正在进行的2期试验(NCT02682407)和2项1期健康志愿者研究。在2期临床试验中，进行了稀疏的药代动力学取样；但是，在健康志愿者中进行了密集的抽样调查。

随后，根据4项临床试验中使用的单次和多次静脉注射(IV) narsoplimab给药方案的子集，建立了群体药代动力学/药效学模型。

在药代动力学方面，当每周6次给予narsoplimab时，一次2 mg/kg，观察到最小累积。在4 mg/kg浓度下，观察到中度积累。总清除率与浓度有关，单个患者的清除率范围为0.1146 ~ 0.1286 L/h。估计的Michaelis-Menten常数约为5.7µg/mL。

另外，在健康志愿者中，每周接受6次静脉注射，剂量为4 mg/kg的narsoplimab，终末半衰期约为198小时。

影响narsoplimab处置的协变量包括白蛋白水平、患者状态、体重、剂量和抗药物抗体(ADA)的存在（在11%的HSCT-TMA患者中观察到）。ADA阳性患者的最大清除速度较高，但总体暴露量略低。

总的来说，研究结果支持体重是narsoplimab剂量的重要协变量。线性清除率随体重增加而增加，因此建议按体重给药。相反，年龄、种族和性别没有发现对narsoplimab的显著影响，因此不支持基于患者体重以外的任何基线特征进行剂量调整。

关于暴露-缓解关系，直接连接混合效应Emax模型的EC50和EC90值表明，在整个给药间隔期间，narsoplimab的浓度维持在高于EC50的水平。

在HSCT-TMA患者中达到的narsoplimab浓度可诱导具有临床意义的C4d抑制作用，并提高了临床缓解率。此外，该模型表明，最后一次注射narsoplimab 6周后，可能未观察到对C4d产生的残余药效作用。

在2021年EBMT会议上还介绍了narsoplimab的一项关键的2期试验（NCT02222545）结果，该试验证明了无论HSCT-TMA亚组如何，患者的缓解率较高，并且，实验室标记物和器官功能也明显改善。

目前，Narsoplimab正在进行3期临床试验评估，评估该药物在其他凝集素通路相关疾病和其他内皮损伤综合征中的应用，包括IgA肾病(NCT03608033)和非典型溶血性尿毒症综合征(NCT03205995)。

1.Pullman W, Facius A, Lahu G, et al. Clinical pharmacology and population pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of lectin pathway inhibition by narsoplimab (OMS721). Presented at: 47th Annual Meeting of the EBMT; March 14-17, 2021; virtual. Abstract P168. 2.Biologics license application for narsoplimab in HSCT-TMA accepted for priority review by U.S. FDA. News release. Omeros Corporation. January 19, 2021. Accessed March 24, 2021. http://bit.ly/2NncWTb. 3.Rambaldi A, Claes K, Goh YT, et al. Narsoplimab (OMS721), a MASP-2 inhibitor, for the treatment of adult hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy (HSCT-TMA): subgroup analyses. Presented at: 47th Annual Meeting of the EBMT; March 14-17, 2021; virtual. Abstract OS4-2.