Naldemedine(纳地美定)

商品名：SYMPROIC

通用名：Naldemedine

中文名：纳地美定

全部名称：SYMPROIC、Naldemedine、纳地美定

药品简述

SYMPROIC(naldemedine) 是一种阿片类拮抗剂，含有甲苯磺酸 naldemedine 作为活性成分。
对甲苯磺酸 naldemedine 的化学名称为：17-（环丙基甲基）-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，6，14-三羟基-N-[2-（3-苯基-1，2，4-恶二唑-5-基）丙-2-基] 吗啡喃-7-甲酰胺

4-甲基苯磺酸。

结构式为：

甲苯磺酸 naldemedine 的经验式为C 32H 34N 4O 6•C 7H 8O 3S，分子量为742.84。
甲苯磺酸纳地美丁为白色至浅棕褐色粉末，可溶于二甲亚砜和甲醇，微溶于乙醇和水，与 pH 值无关。
SYMPROIC(naldemedine) 口服片剂含0.2 mg naldemedine（相当于0.26 mg甲苯磺酸naldemedine）。
辅料为：D-甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、滑石粉、黄三氧化二铁。

适应症

SYMPROIC 适用于治疗阿片类药物诱导的便秘 (OIC) 成人患者的慢性非癌性疼痛，包括与既往癌症或其治疗相关的慢性疼痛患者，这些患者不需要频繁（例如每周）的阿片类药物剂量递增。

剂型和规格

片剂：0.2 mg naldemedine；以黄色、圆形、薄膜包衣形式提供，一面凹刻 Shionogi 标记，另一面凹刻标识符代码222。

用法用量

给药
1、开始 SYMPROIC 治疗前无需改变镇痛药给药方案。
2、接受阿片类药物治疗少于4周的患者可能对 SYMPROIC 的反应较差。
3、如果同时中止阿片类止痛药治疗，则停用SYMPROIC。
成人剂量
SYMPROIC 的推荐剂量为0.2 mg口服给药，每日一次，与或不与食物同服。

警告和注意事项

1、胃肠道穿孔
在可能与胃肠道壁局部或弥漫性结构完整性降低相关的疾病（如消化性溃疡病、Ogilvie综合征、憩室病、浸润性胃肠道恶性肿瘤或腹膜转移）患者中使用另一种外周作用阿片类拮抗剂曾报告胃肠道穿孔病例。在患有这些疾病或可能导致胃肠道壁完整性受损的其他疾病（例如克罗恩病）的患者中使用 SYMPROIC 时，应考虑总体风险-获益特征。监测是否出现重度、持续性或恶化性腹痛；出现该症状的患者应停用 SYMPROIC [见禁忌症]。
2、阿片类戒断
在接受 SYMPROIC 治疗的患者中发生了与阿片类戒断一致的症状群，包括多汗、寒战、流泪增加、潮热/潮红、发热、打喷嚏、感觉寒冷、腹痛、腹泻、恶心和呕吐 [见不良反应]。
血脑屏障破坏的患者发生阿片类药物戒断或镇痛作用降低的风险可能增加。在此类患者中使用 SYMPROIC 时，应考虑总体风险-获益特征。监测此类患者的阿片类戒断症状。

不良反应

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也不能反映在实践中观察到的发生率。
下文描述的数据反映了临床试验中1163例患者的 SYMPROIC 暴露，包括487例暴露超过6个月的患者和203例暴露超过12个月的患者。
以下安全性数据来自在 OIC 和慢性非癌痛患者中进行的3项双盲、安慰剂对照试验：2项12周研究（研究1和2）和1项52周研究（研究3）。
在研究1和2中，要求接受泻药治疗的患者在研究入组前停止使用泻药。研究期间，所有患者仅限于接受比沙可啶补救治疗。在研究3中，两个治疗组中约60%的患者在基线时接受通便方案；允许患者在整个研究期间继续使用通便方案。无论是否使用泻药，SYMPROIC相对于安慰剂的安全性特征均相似。
表1和表2列出了至少2%接受 SYMPROIC 治疗的患者发生且发生率高于安慰剂组的常见不良反应。表1显示了研究1和2的汇总12周数据。表2显示

研究3的12周数据。

表1：OIC和慢性非癌性疼痛患者中的常见不良反应*（研究1和2的12周数据）

*至少2%接受 SYMPROIC 治疗的患者发生且发生率高于安慰剂组的不良反应

**腹痛包括腹部不适、腹痛、下腹痛、上腹痛、胃肠道疼痛。

表2：OIC和慢性非癌性疼痛患者中的常见不良反应*（研究3的12周数据）

*至少2%接受 SYMPROIC 治疗的患者发生且发生率高于安慰剂组的不良反应

**腹痛包括腹部不适、腹痛、下腹痛、上腹痛。

研究3中长达12个月的不良反应与表1和表2中列出的相似（SYMPROIC和安慰剂组腹泻：11%vs. 5%，腹痛：8%vs. 3%，恶心：8%vs. 6%）。
阿片类戒断
在研究1、2和3中，与阿片类药物戒断一致的不良反应是基于研究者评估，并基于至少发生3起可能与阿片类药物戒断相关的不良反应进行判定，这些不良反应在同一天或在一天内发生。
可能的阿片类戒断的不良反应可能包括非胃肠道 (GI) 症状（例如多汗、潮热或潮红、寒战、震颤、心动过速、焦虑、激越、打哈欠、鼻液溢、流泪增加、打喷嚏、寒冷感和发热）、GI症状（例如呕吐、腹泻或腹痛）或 GI 和非 GI 症状。
在合并研究1和2中，SYMPROIC组阿片类戒断不良反应的发生率为1%(8/542)，安慰剂组为1%(3/546)。在研究3（52周数据）中，SYMPROIC组的发生率为3%(20/621)，安慰剂组为1%(9/619)。大多数 SYMPROIC 治疗受试者仅发生 GI 或同时发生 GI 和非 GI 症状的发生率几乎相等。
不太常见的不良反应：
2例患者在 SYMPROIC 单次给药后出现超敏反应症状。1例患者报告支气管痉挛和另一例皮疹。

禁忌

SYMPROIC 禁用于：
1、已知或疑似胃肠道梗阻的患者以及由于潜在胃肠道穿孔而使梗阻复发风险增加的患者 [参见警告和注意事项]。
2、对那地米定有超敏反应史的患者。反应包括支气管痉挛和皮疹 [参见不良反应]。

特殊人群

1、妊娠
风险总结
尚无妊娠女性使用 naldemedine 的可用数据表明重大出生缺陷和流产的药物相关风险。当 SYMPROIC 用于妊娠女性时，胎儿可能发生阿片类戒断 [见临床注意事项]。仅当潜在获益大于潜在风险时，才应在妊娠期间使用SYMPROIC。
在一项大鼠胚胎-胎仔发育研究中，在器官形成期间经口给予naldemedine，全身暴露量约为人体推荐剂量0.2 mg/天时血浆-浓度时间曲线下面积 (AUC) 的23,000倍，未观察到发育异常。在兔中，器官形成期间经口给予naldemedine，全身暴露量约为人体推荐剂量0.2 mg/天下 AUC 的226倍，对胚胎-胎仔发育无不良影响 [见数据]。在大鼠中，当暴露量是推荐人体剂量下人体暴露量的12倍时，未观察到对产前和产后发育的影响。
尚不清楚目标人群发生重大出生缺陷和流产的估计背景风险。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
临床注意事项
胎儿/新生儿不良反应
Naldemedine 可通过胎盘，由于胎儿血脑屏障不成熟，可能促发胎儿阿片类药物戒断。
数据
动物数据
在大鼠中，器官形成期经口给予naldemedine，剂量高达1000 mg/kg/d（约为人体推荐剂量下人体暴露量 (AUC) 的23000倍），对胚胎-胎仔发育无不良影响。在兔中，器官形成期经口给予naldemedine，剂量高达 100 mg/kg/天（约为人体推荐剂量下人体暴露量 (AUC) 的226倍），对胚胎-胎仔发育无不良影响。在 400 mg/kg/天（约为人体推荐剂量下人体暴露量 (AUC) 的844倍）时，对母体动物的影响包括体重减轻/体重增加和摄食量减少、胎仔丢失和早产。该剂量下胎仔体重下降可能与观察到的母体毒性有关。
在产前和产后发育研究中，从妊娠第7天至哺乳期第20天，妊娠大鼠经口给予高达 1000 mg/kg/天的naldemedine。在 1 mg/kg/天（约为人体推荐剂量下人体暴露量 (AUC) 的12倍）剂量下，在大鼠中未观察到对产前和产后发育的影响。在 1000 mg/kg/天剂量下，1只母鼠在分娩时死亡，在30和 1000 mg/kg/天剂量下（分别约为人体推荐剂量下人体暴露量 (AUC) 的626和17,000倍）观察到体重/体重增量和摄食量减少、哺乳不良和整窝丢失。出生后第4天，在30和1000 mg/kg/天，在1000 mg/kg/天组幼仔中观察到体重较低和耳廓张开延迟。
2、哺乳期
风险总结
尚无关于人乳汁中是否存在naldemedine、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成影响的信息。Naldemedine存在于大鼠的乳汁中 [见数据]。由于可能发生严重不良反应，包括母乳喂养婴儿停用阿片类药物，应考虑药物对母亲的重要性，决定停止母乳喂养或停药。如果停药以尽量减少母乳喂养婴儿的药物暴露，建议女性可在 SYMPROIC 末次给药后3天恢复母乳喂养。
数据
哺乳期大鼠单次经口给予 1 mg/kg[羰基-14C]-那地美定后，药物相关放射性转移至乳汁中。
3、儿童用药
尚未在儿科患者中确定 SYMPROIC 的安全性和有效性。
4、老年患者用药
在临床研究中暴露于 SYMPROIC 的1163例患者中，183例 (16%) 为65岁及以上，而37例 (3%) 为75岁及以上。未观察到这些患者和年轻患者之间的安全性或有效性存在总体差异，但不能排除一些老年个体的敏感性更高。在人群中药代动力学分析，未观察到与年龄相关的 naldemedine 药代动力学变化。
5、肝损害
尚未评价重度肝损害（Child-Pugh C级）对 naldemedine 药代动力学的影响。重度肝损害患者避免使用SYMPROIC。剂量未调整轻度或中度肝损害患者需要使用 SYMPROIC。

作用机制

Naldemedine 是一种阿片类拮抗剂，对μ、δ和κ阿片受体具有结合亲和力。Naldemedine在胃肠道等组织中作为外周作用的μ-阿片受体拮抗剂发挥作用，从而降低阿片类药物的便秘作用。
Naldemedine 是纳曲酮的衍生物，加入了侧链，增加了分子量和极性表面积，从而降低了其穿过血脑屏障 (BBB) 的能力。
Naldemedine 也是 P-糖蛋白 (P-gp) 外排转运蛋白的底物。基于这些特性，预期在推荐剂量水平下，naldemedine的 CNS 渗透性可忽略不计，限制了干扰中枢介导的阿片类镇痛剂的可能性。

储存的特别注意事项

1、SYMPROIC 在68°F-77°F(20°C-25°C) 室温下储存。
2、将 SYMPROIC 保存在瓶内。
将 SYMPROIC 和所有药品放置在儿童接触不到的地方。

生产厂家

日本盐野义