ROS1融合阳性是非小细胞肺癌（NSCLC）中的一种罕见突变，ROS1在欧美人群和中国人群中的发生率相差不大，都在2%左右，而且这种突变好发于女性、腺癌、非吸烟者和年轻晚期患者。
早在1987年就在人体胶质母细胞瘤中发现了ROS1重排，直到2014年才开展了第一项临床研究（克唑替尼的临床研究），基于这项研究，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1融合阳性患者，2017年发起二次临床研究（塞瑞替尼的临床研究）。
ROS1基因突变的常用检测方法包括：FISH（原位免疫荧光杂交）、免疫组织化学法（IHC）、PCR检测技术和NGS二代测序。但是目前来说，IHC在临床上还不成熟，因为没有一个特异的抗体来检测，所以我们平时常用的单基因检测方法就是FISH和PCR，单基因检测的优势是检测时间短，可以很快的出结果；但是它劣势就是只能检测存在已知的突变。但是对肺癌来说，至少有9种可以靶向的靶点，所以更推荐NGS。一方面可以同时检测多种基因，另一方面也可以检测出未知融合突变的靶点。
克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC
在这项试验中，所有患者2013年9月至2015年入组，接受克唑替尼250mg，每日口服一次，28天为1周期。主要入组标准：局晚期或转移性NSCLC、经中心实验室RT-PCR检测ROS1阳性、经验证的ALK基因易位或倒位阴性、既往接受≤3线治疗、ECOG PS 0或1、可测量病灶、颅内转移灶稳定。
该试验的主要终点为ORR（客观缓解率）（RECISTv1.1，IRR），次要终点为缓解持续时间、至首次肿瘤缓解时间（TTR）、疾病控制率、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）、安全性以及患者报告结局。
该试验的最终结果显示，中位OS为44.2个月，中位PFS为15.9个月，ORR为71%。3年OS率为54.1%，4年OS率为46.7%。中位随访56.1个月，49（38.6%）例患者接受后续治疗（包括研究结束后继续服用克唑替尼的患者）。
后续分析发现，未接受过化疗的患者中位OS最长，为51.5个月，而接受过一次化疗的患者中位OS最短。既往接受过3种化疗方案的患者的中位OS比总体人群和所有其他亚组（未接受过化疗的除外）都要长，可达48.0个月。因此，不管是一线还是后线，使用克唑替尼治疗ROS1患者人群均有获益。由于亚组患者数量较少，CI有重叠，因此，对结果的解释应谨慎。
但是，克唑替尼难以穿过脑血屏障，对脑部的疗效有限。为克服这一缺点，研究者使用二代ALK抑制剂对ROS1阳性重排患者进行了研究。
塞瑞替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC
在一项开放标签、多中心、单臂2期临床研究中，所有患者口服塞瑞替尼750mg，28天一周期，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要入组标准：年龄≥20岁、经过标准治疗后的局部晚期或转移性的ROS1重排NSCLC、基线期至少有一处可测量病灶、PS 0-2、有足够的器官功能和实验室结果。
试验的主要终点为ORR（客观缓解率）（独立第三方确认），次要终点为DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）和安全性（独立第三方确认），探索性终点为NGS检测ROS1、FISH和IHC检测ROS1的相关性。
试验的结果显示，没有接受过克唑替尼治疗的患者ORR达67%，DCR达87%；中位PFS为19.3个月，中位DOR为21.0个月；12个月的OS率为56%。截至本次分析，仍有14例患者（43%）在治疗和随访，未进展。18例发生进展的患者中最常见的进展部位为肺（66%；12/18），2例（11%；2/18）为CNS进展。
塞瑞替尼对颅内脑转移的控制率达63%，总体颅内ORR为25%。8例基线期脑转移患者（其中1例接受过克唑替尼治疗）中，2例有可测量的颅内病灶，均显示颅内病灶缩小，1例在服用塞瑞替尼4周后（既往未接受过放疗）缩小66%，（PR）缓解持续26周，另1例颅内病灶缩小2.3%（SD）；3例无可测量的颅内病灶，1例CR，2例为非CR（完全缓解）、非进展，这例CR的患者2个月前接受放疗，塞瑞替尼治疗8周后达到CR，缓解持续时间超过70周。
因此，塞瑞替尼不仅对颅外病变有效，对颅内病变也有效。所以对既往接受克唑替尼治疗后颅内进展的患者，接受塞瑞替尼仍然可以获益。
塞瑞替尼450mg随餐口服的治疗模式可以进一步延长PFS，但由于ROS1患者比例较低，塞瑞替尼没有开展这方面的临床研究，但是我们可以试想，借用ALK抑制剂的经验，在ROS1融合阳性患者中，如果使用450mg的塞瑞替尼增加了患者的依存性，会不会进一步延长他们的PFS，甚至是OS。我们也期待未来会开展这方面的研究，来告诉我们答案。
而且，基于以上的研究，克唑替尼、塞瑞替尼也成为国内外的各大指南（包括NCCN指南，ESMO指南以及我国抗肿瘤新药的指导原则）推荐的治疗ROS1融合阳性患者的首选方案。
对于ROS1融合阳性且没有经过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者来说，ROS1抑制剂的有效率为60%-80%，PFS为16至23个月，但是关于TKI耐药后的数据有限，仍需要进一步探索。
