治疗阿尔茨海默病，Alnylam同Regeneron宣布RNAi疗法ALN-APP积极中期结果

4月27日，Alnylam Pharmaceuticals和Regeneron Pharmaceuticals共同宣布，其自研疗法ALN-APP于正在进行的Ⅰ期研究单次递增剂量实验取得了积极的中期结果。ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白（APP）的研究性RNAi疗法，正被开发用于治疗阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）。

阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，也是最常见的痴呆形式，影响着全球3000多万人。阿兹海默症的特点是患者进行性记忆丧失和认知能力下降，带有淀粉样斑块、神经纤维缠结和神经炎症的神经病理学积累，最终导致大脑萎缩。疾病的发展导致患者逐渐丧失独立性，并过早死亡。

早发性阿尔茨海默病（EOAD）是指65岁以前发病的阿尔茨海默病亚组，约占所有阿尔茨海默病的4%至6%。EOAD是年轻个体痴呆的主要原因，也是造成残疾和早期死亡的重要原因。现有的治疗方案包括对症治疗和减少大脑中淀粉样蛋白沉积的治疗。目前还没有任何可用的治疗方法被证明可以阻止或逆转疾病的进展。

ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白（APP）的研究性肝内给药RNAi疗法。据报道，增加APP的产生或改变其裂解的基因突变会导致EOAD和/或CAA早发。ALN-APP旨在减少中枢神经系统（CNS）中的APP mRNA，以减少APP蛋白和所有下游的细胞内和细胞外APP衍生裂解产物的合成，包括淀粉样β肽（Aβ）。

减少APP蛋白的产生有望减少聚集成细胞外淀粉样沉积物的Aβ肽的分泌，并减少引发神经纤维缠结的形成和导致阿尔茨海默病的神经$功能障碍的细胞内APP裂解产物。ALN-APP是第一个利用Alnylam专有的C16-siRNA共轭技术的项目，该技术能够增强对中枢神经系统细胞的传递。

正在进行的Ⅰ期研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，旨在评估ALN-APP对早发性阿尔茨海默病患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学效应。该研究分两部分进行，即EOAD患者的单剂量上升阶段和多剂量给药阶段。该研究的计划入组人数为60名患者。

在Ⅰ期研究的A部分中，已有20名患者被纳入三个单剂量组。迄今为止，通过鞘内注射给药的单剂量ALN-APP的耐受性良好。不良事件均为轻度或中度，受试者白细胞和蛋白质的现有脑脊液数据与安慰剂相似。此外，接受ALN-APP治疗的患者，其脑脊液中可溶性APPα（sAPPα）和APPβ（sAPPβ）呈剂量依赖性、快速和持续减少。对于目标参与的生物标志物，最大降幅分别为84%和90%。在测试的最高剂量下，两种生物标志物的中位数降幅均超过70%，并持续了至少三个月。

Alnylam公司首席医疗官Pushkal Garg医学博士评论："ALN-APP通过其上游靶向机制，有可能解决两种破坏性中枢神经系统疾病，即AD和CAA，的根本原因，这两种疾病影响着全世界数百万人和他们的家庭。因此，我们对ALN-APP的这些中期临床数据感到兴奋，这些数据显示了我们的疗法快速、大量和持续的目标蛋白减少以及令人鼓舞的安全性和耐受性，我们期待着通过Ⅰ期研究继续推进ALN-APP，这将为我们在AD和CAA方面的未来发展计划提供参考。"

参考资料：https://investors.alnylam.com/press-release?id=27441