1 签署知情同意书时,年龄18周岁及以上(包含18周岁),性别不限;
2 (仅适用于研究剂量递增阶段)组织学或细胞学证实为晚期恶性实体瘤或淋巴瘤患者,经标准治疗失败,或无标准治疗方案,或现阶段不适用标准治疗;
3 (仅适用于安全性扩展阶段):既往接受过抗 PD1/抗 PD-L1 抗体和铂类药物化疗失败的组织学确诊的晚期或转移性;NSCLC 患者,抗 PD1/抗 PD-L1 抗体继发耐药;至少经过 2 线标准治疗失败的晚期非微卫星不稳定的结直肠癌患者,未经抗 PD1/抗 PD-L1抗体治疗;经过抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗失败的复发或转移的 MSI-H 或 dMMR 晚期实体瘤;至少经过 2 线标准治疗失败的晚期其他实体瘤或淋巴瘤患者,其中至少一个既往治疗线包含抗 PD-1/PD-L1 抗体,且抗 PD-1/PD-L1 抗体继发耐药(优先入选食管鳞癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌、头颈鳞癌、尿道上皮癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肛门癌、经典霍奇金淋巴瘤。
4 探索性扩展队列特殊入选标准:
队列 A(NSCLC):
既往接受过抗 PD1/抗 PD-L1 抗体和铂类药物化疗失败的组织学确诊的晚期或转移性;NSCLC 患者;其中抗 PD1/抗 PD-L1 抗体原发耐药患者要求 PD-L1 和 TIM3 高表达;
队列 B(不适合化疗的 NSCLC):
既往经过抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗后继发耐药,且既往不适合铂类联合化疗治疗的 NSCLC患者;
队列 C(CRC):
至少经过 2 线标准治疗失败的复发或转移的非微卫星不稳定的结直肠癌,未经抗 PD1/抗PD-L1 抗体治疗;
队列 D(其他瘤肿):
至少经过 2 线标准治疗失败的复发或转移的晚期食管鳞癌 、黑色素瘤、肾癌、肝癌、头颈鳞癌、尿道上皮癌、宫颈癌、子宫内膜癌,经典霍奇金淋巴瘤,其中至少一个既往治疗线包含抗 PD-1/PD-L1 抗体;其中抗 PD1/抗 PD-L1 抗体原发耐药患者要求 PD-L1 和 TIM3 高表达;
队列 E(MSI-H 或 dMMR 晚期实体瘤):
经过抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗失败的复发或转移的 MSI-H 或 dMMR 晚期实体瘤;
队列 F(其他恶性肿瘤):
至少经过 2 线标准治疗失败的其他恶性肿瘤,其中至少一个既往治疗线包含抗 PD-1/PD-L1抗体;其中抗 PD1/抗 PD-L1 抗体原发耐药患者要求 PD-L1 和 TIM3 高表达;
相关定义:
5 ECOG 评分 0-1;
6 (剂量递增阶段)至少有一个可评估的肿瘤病灶;(安全性扩展阶段和探索性扩展阶段)至少有一个可测量的肿瘤病灶(位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶,一般不作为可测量病灶,除非该病灶出现明确进展或放疗三个月后持续存在),实体瘤根据RECIST1.1,淋巴瘤根据 Lugano2014;
7 首次给药前 7 天内患者必须有足够的血液学和器官功能水平,满足以下要求:
血液学:
中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L;血小板计数(BPC)≥100×109/L 或大于实验室的正常值下限;肝癌患者血小板计数≥75×109/L;血红蛋白≥9.0 g/dL(在首次给药前 14 天内未输血);
肝脏:
总胆红素≤1.5 x ULN(Gilbert’s 综合征、肝癌或肝转移受试者总胆红素≤3 x ULN);转氨酶(ALT/AST)≤3 x ULN(肝癌或肝转移受试者≤5 x ULN);对于肝癌或肝转移受试者,需排除转氨酶(ALT/AST)≥3 x ULN 且总胆红素≥1.5x ULN的情况;
肾脏:
血清肌酐≤1.5×ULN;且血清肌酐清除率≥50 mL/min(根据 Cockcroft-Gault formula 计算);
凝血功能
国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN;
8 育龄期女性或男性受试者必须同意在签署知情同意后、研究期间及 LB1410 最后一次给药后 6个月内,受试者本人及男性受试者的伴侣采取有效的避孕措施;
9 患者能够理解并自愿签署知情同意书;
10 患者能够并愿意遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他与研究相关的程序。
1 在使用试验药物之前、期间怀孕或研究结束后6个月内打算怀孕的妇女;正在哺乳的妇女;有生育潜力但不愿意使用高效避孕方法的人;
2 持续或近期(5年内)有明显的自身免疫性疾病,需要进行全身免疫抑制治疗者;
3 在首次使用 LB1410 前 28 天内接受抗癌治疗或研究性治疗(如化疗、放疗、手术、免疫治疗、靶向治疗、生物治疗、激素治疗等),14 天内进行过局部姑息放疗或 7 天内使用过以抗肿瘤为适应症的中药及中成药制剂;因甲状腺功能减退使用激素、雌激素替代治疗或抑制血清睾酮水平所需的 LHRH 激动剂无需洗脱;
4 既往用过 PD1 单抗且用过 TIM3 单抗(同时或序贯均包括)的患者,单独用过其中一种的患者可以纳入;
5 在首次使用 LB1410 之前的 2 周内需要接受系统性皮质激素(> 10 mg/天强的松,或相当剂量的其他皮质激素)或免疫抑制剂治疗;
6 活动性感染,包括已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,或活动性乙型肝炎[(即:乙型肝炎病毒表面抗原检测阳性且 HBV DNA> 1000 拷贝/mL 或 200 IU/mL),或 HBV DNA 在最低检测下限以上(如果研究中心的 HBV DNA 检测值下限在 200 IU/ml 以上)],或丙型肝炎病毒(HCV)感染(即:丙型肝炎病毒抗体阳性且 HCV-RNA 阳性);或首次给药前 2 周内存在其他的活动性感染,且需要治疗者;
7 过去 3 年内曾患过其他恶性疾病。以下两种情况可以入组:经单一手术治疗的其他恶性肿瘤,达到连续 3 年以上的无疾病生存(DFS);治愈的子宫颈原位癌、基底细胞和浅表性或非浸润性膀胱癌;
8 有抗体治疗过敏反应或急性超敏反应史,或已知对 LB1410 的任何成分过敏的患者;
9 存在脑膜转移、脊髓压迫,有症状或入组前 4 周需要类固醇和/抗癫痫药物治疗的不稳定脑转移。脑转移无症状或经治疗后稳定 4 周以上且不需要类固醇和/抗癫痫药物治疗的患者可以入组;
10 在首次给药之前 28 天出现任何晕厥或癫痫发作。
11 既往抗肿瘤治疗过程中发生的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价 1 级及以下(脱发、周围神经病变和耳毒性除外,其相应排除标准为尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价 3 级及以下);
12 有器官移植史;
13 从任何既往的手术中恢复不充分,或在试验药物治疗前 4 周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检);
14 心血管功能障碍或有临床意义的心血管疾病,包括以下任何一种:
未控制的心血管疾病,如需要治疗的充血性心力衰竭(NYHA> II 级)、未能控制的高血压(休息状态下的血压≥160/100 mmHg)或未良好控制的的心律失常;心电图检查女性 QTcF >470 毫秒、男性 QTcF>450 毫秒(QTcF = QT/RR1/3),或先天性长QT 综合征,或心脏彩超评估:左室射血分数(LVEF)≤50%;研究之前 3 个月内发生过急性心肌梗死或不稳定心绞痛;
15 已知既往有间质性肺病、药物性间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史;或基线时有急性发作或活动性的炎症(即影响日常生活活动或需要治疗干预)。