评价PM1003注射液在晚期实体肿瘤患者中的耐受性、安全性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床试验及在晚期实体瘤中考察初步疗效的IIa期临床试验

1 自愿参加临床试验；完全了解本试验并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序； 

2 男性或女性，年龄18至75岁（含边界值）； 

3 经组织学或细胞学证实的恶性实体瘤受试者；

3.1 I期剂量递增及初步剂量扩展试验或IIa期固定剂量试验：晚期恶性实体瘤受试者，无标准治疗方案，或标准治疗方案失败或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案；

3.2 IIa期剂量扩展试验：非小细胞肺癌（队列1为既往使用过免疫检查点抑制剂，队列2为既往未经免疫检查点抑制剂治疗）、子宫内膜癌、宫颈癌、尿路上皮癌、头颈鳞癌、三阴乳腺癌晚期恶性实体瘤受试者，无标准治疗方案，或标准治疗方案失败，或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案； 

4 既往抗肿瘤治疗所致的所有急性毒性反应缓解至0-1级（根据NCI CTCAE 5.0版）或者至入选/排除标准可接受的水平。脱发等研究者认为对受试者不产生安全性风险的毒性除外； 

5 有充足的器官功能（开始试验治疗前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子等医学支持的情况下），定义如下：

5.1 血液系统：

5.1.1 中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 × 10^9/L；

5.1.2 血小板计数（PLT）≥ 100 × 10^9/L；

5.1.3 血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L；

5.2 肝功能：

5.2.1 总胆红素（TBIL）≤ 正常上限（ULN），Gilbert病患者应 ≤ 3 × ULN；

5.2.2 谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）≤ 1.5 × ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤ 1.5 × ULN（骨转移受试者除外）；

5.3 肾功能：

5.3.1 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN或 肌酐清除率 ≥ 50 ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年龄]×体重[kg] × [0.85，仅对于女性]）/（72 × 肌酐 (mg/dl)））；

5.3.2 尿蛋白定性 ≤ 1+；如尿蛋白定性 ≥ 2+，则需进行24 h尿蛋白定量检查，如24 h尿蛋白定量 < 1 g，则可以接受；

5.4 凝血功能：

未接受抗凝治疗者：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应 ≤ 1.5 × ULN；肝转移或肝癌受试者应 ≤ 2 × ULN； 

6 体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0 - 1； 

7 预期生存期 ≥ 12周； 

8 对于I期初步剂量扩展试验、IIa期剂量扩展试验、固定剂量试验的受试者，须根据RECIST 1.1标准至少有1个既往未经局部治疗的可测量病灶 [可接受位于既往局部治疗区域，但之后根据RECIST 1.1标准确认疾病进展或3个月后持续存在的可测量病灶；不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶]； 

9 有生育能力的女性受试者开始试验治疗前7天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）； 

10 男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子； 

11 对于I期，建议尽量获得受试者的肿瘤组织标本。【5片，距离签署ICF24个月内的】

IIa期受试者须提供可用于PD-L1分析的肿瘤组织标本，需为开始本试验治疗前24个月内的归档福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）标本，或在开始试验治疗前28天内采集的新鲜活检标本（不接受骨活检标本）。

1 对大分子蛋白类药物有严重过敏史（含未上市的试验药物）或已知对本试验药物任何成分过敏； 

2 既往接受过4-1BB 单抗或含4-1BB双抗免疫共刺激分子激动剂； 

3 有肝炎（非酒精性脂肪性肝炎、酒精性或自身免疫性肝炎）或肝硬化病史； 

4 已知具有脑脊膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统（CNS）转移； 

5 目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，局部放疗引起的除外； 

6 目前存在活动性感染，且需要静脉抗感染治疗者； 

7 目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液； 

8 存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发。以下情况除外：1型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发]；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者）； 

9 试验开始治疗前4周内有严重的无法愈合的伤口/溃疡/骨折； 

10 开始试验治疗前6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、蛛网膜下出血； 

11 开始试验治疗前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌）（适用于IIa期）； 

12 已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史； 

13 开始试验治疗前，存在：

13.1 先天性长QT综合征；

13.2 使用心脏起搏器；

13.3 左室射血分数（LVEF）< 50%；

13.4 QTcF间期：女性 > 450 msec，男性 > 470msec（QTcF = QT/（RR^0.33））;

13.5 控制不佳的糖尿病（空腹血糖 ≥ 13.3 mM）；

13.6 控制不佳的高血压（收缩压 ≥ 160 mmHg和/或舒张压 ≥ 95 mmHg）；

13.7 美国纽约心脏病学会（NYHA）分级 ≥ II级的心功能不全； 

14 开始试验治疗前2周内接受过静脉广谱抗生素治疗； 

15 开始试验治疗前4周内接受过其它未上市的临床试验药物或治疗； 

16 开始试验治疗前4周内接受过全身免疫抑制药物治疗（如皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗TNF-α药物），以下情况除外：急性低剂量全身免疫抑制药物治疗；短时间（ ≤ 7天）、剂量不高于10 mg/d强的松或同等药物的皮质类固醇用于治疗非自身免疫性状况；局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇； 

17 开始试验治疗前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗（如IFN-α、IL-2）或仍处于治疗药物的 5 个半衰期内（取二者中较长者）； 

18 开始试验治疗前4周之内进行过大手术； 

19 开始试验治疗前4周内接种过减毒活疫苗； 

20 开始试验治疗前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗；开始试验治疗前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；开始试验治疗前2周或药物的5个半衰期内（以时间长者为准）接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗；开始试验治疗前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗； 

21 开始试验治疗前6个月内，使用过免疫检查点激动剂治疗，或免疫检查点抑制剂治疗（如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、PD-1、PD-L1、LAG3单/双抗等）（仅适用本于I期部分）； 22 既往接受免疫治疗时，出现过≥3级irAE或≥2级免疫相关性心肌炎，或导致永久停药的irAE； 

23 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知患有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）；梅毒抗体阳性； 

24 活动性乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV-DNA > 500 IU/mL或研究中心检测下限[仅当研究中心检测下限高于500IU/ml时]）；活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV-RNA高于研究中心检测下限）； 

25 已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史； 

26 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等； 

27 预期在试验期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗； 

28 处于孕期或哺乳期的女性； 

29 其它研究者认为不适合参加本试验的情况。