TL139治疗携带NTRK、ROS1或ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性肿瘤患者的I/II期临床试验

1 年龄≥18周岁，性别不限。 

2 经组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性NTRK1/2/3、ROS1或ALK 阳性肿瘤患者，之前已通过NGS或核酸类诊断检测方法进行检测确认NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 状态。 

3 所有受试者必须至少有根据 RECISTv1.1确定的1处可测量且既往未接受过放疗的颅外靶病变。如果满足以下条件，允许 CNS 转移：a. 无症状：目前不需要皮质类固醇治疗或剂量稳定或剂量减少 ≤10 mg QD泼尼松或等效药物；或 b. 过去诊断，已经完成治疗，入组前放射治疗或手术的急性影响完全恢复，针对这些转移的皮质类固醇治疗至少已经停止 4 周，且神经系统稳定。 

4 受试者应存在以下情况： a.（队列 1）ALK阳性， 既往接受过≤2种ALK抑制剂的治疗(I期剂量爬坡阶段不允许入初治的患者)。b. （队列 2）ROS1阳性，既往接受过≤1种ROS1抑制剂的治疗(I期剂量爬坡阶段不允许入初治的患者)。c. （队列 3）NTRK阳性，接受一代NTRK抑制剂（拉罗替尼、恩曲替尼、TL118等）治疗后疾病进展。 

5 在研究入组前，接受 ALK、ROS1 或NTRK抑制剂既往治疗的患者必须完成治疗≥ 5 个半衰期。 

6 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分： 0-1。 

7 有充分的骨髓、胰腺、肝脏、肾脏和凝血功能：

血常规：ANC ≥1.5×10^9/L（1500/mm3），PLT ≥90×10^9/L，Hb≥9g/dL（90g/L）（筛查前 14 天内未输血、未使用造血刺激因子）

胰腺：a. 总血清淀粉酶 ≤1.5 ×ULN； b. 血清脂肪酶 ≤ 1.5×ULN。如果总淀粉酶 >1.5×ULN，但胰腺淀粉酶在 ULN 范围内，则受试者可以入组。

肝脏：a. 血清总胆红素 ≤1.5 x ULN； b. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5 x ULN （如果肝转移，则 ≤ 5.0 x ULN）。

肾脏：a. 肌酐清除率 ≥60 mL/min，按Cockcroft and Gault公式计算。 

8 既往放疗和化疗的急性影响恢复至基线严重程度或美国国家癌症研究所 (NCI)不良事件通用术语标准（CTCAE）级别 1，研究者认为不会对受试者构成安全风险的 AE 除外。 

9 有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少6个月（女性）或3个月（男性）内使用可靠的非激素避孕方法（屏障法、节育或禁欲）；育龄期女性受试者入选前7天内的血人绒毛膜促性腺激素（hCG）妊娠检查必须为阴性；男性受试者在首次给药至末次给药后3个月内不能进行精子捐献。 

10 所有受试者必须在接受任何本试验规定的检查之前对本研究知情，并自愿签署经伦理委员会批准的书面知情同意书（ICF），并愿意遵循试验治疗方案和访视计划。 

11 愿意并能够遵循研究计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。

1 年龄≥18周岁，性别不限。 

2 经组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性NTRK1/2/3、ROS1或ALK 阳性肿瘤患者，之前已通过NGS或核酸类诊断检测方法进行检测确认NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 状态。 

3 所有受试者必须至少有根据 RECISTv1.1确定的1处可测量且既往未接受过放疗的颅外靶病变。如果满足以下条件，允许 CNS 转移：a. 无症状：目前不需要皮质类固醇治疗或剂量稳定或剂量减少 ≤10 mg QD泼尼松或等效药物；或 b. 过去诊断，已经完成治疗，入组前放射治疗或手术的急性影响完全恢复，针对这些转移的皮质类固醇治疗至少已经停止 4 周，且神经系统稳定。 

4 受试者应存在以下情况： a.（队列 1）ALK阳性， 既往接受过≤2种ALK抑制剂的治疗(I期剂量爬坡阶段不允许入初治的患者)。b. （队列 2）ROS1阳性，既往接受过≤1种ROS1抑制剂的治疗(I期剂量爬坡阶段不允许入初治的患者)。c. （队列 3）NTRK阳性，接受一代NTRK抑制剂（拉罗替尼、恩曲替尼、TL118等）治疗后疾病进展。 

5 在研究入组前，接受 ALK、ROS1 或NTRK抑制剂既往治疗的患者必须完成治疗≥ 5 个半衰期。 

6 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分： 0-1。 

7 有充分的骨髓、胰腺、肝脏、肾脏和凝血功能：

血常规：ANC ≥1.5×10^9/L（1500/mm3），PLT ≥90×10^9/L，Hb≥9g/dL（90g/L）（筛查前 14 天内未输血、未使用造血刺激因子）

胰腺：a. 总血清淀粉酶 ≤1.5 ×ULN； b. 血清脂肪酶 ≤ 1.5×ULN。如果总淀粉酶 >1.5×ULN，但胰腺淀粉酶在 ULN 范围内，则受试者可以入组。

肝脏：a. 血清总胆红素 ≤1.5 x ULN； b. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5 x ULN （如果肝转移，则 ≤ 5.0 x ULN）。

肾脏：a. 肌酐清除率 ≥60 mL/min，按Cockcroft and Gault公式计算。 

8 既往放疗和化疗的急性影响恢复至基线严重程度或美国国家癌症研究所 (NCI)不良事件通用术语标准（CTCAE）级别 1，研究者认为不会对受试者构成安全风险的 AE 除外。 

9 有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少6个月（女性）或3个月（男性）内使用可靠的非激素避孕方法（屏障法、节育或禁欲）；育龄期女性受试者入选前7天内的血人绒毛膜促性腺激素（hCG）妊娠检查必须为阴性；男性受试者在首次给药至末次给药后3个月内不能进行精子捐献。 

10 所有受试者必须在接受任何本试验规定的检查之前对本研究知情，并自愿签署经伦理委员会批准的书面知情同意书（ICF），并愿意遵循试验治疗方案和访视计划。 

11 愿意并能够遵循研究计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。