TQB3454片耐受性和药代动力学I期临床试验

1. 患者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。

2. 男女不限；预计生存期≥3 个月。

3. 骨髓穿刺活检或外周血携带 IDH1 R132 突变（R132C、R132G、R132H、R132L、R132S 之一）（优选骨髓穿刺活检样本，仅在骨髓穿刺失败或干抽时接受外周血样本；认可患者提供的 6 个月内的报告，但仍需提供骨髓穿刺液或外周血用于 IDH1 突变的复核）。

4. 在首次给药前 7 天内血清/尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期患者；育龄女性同意在研究期间和研究结束后 6 个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；男性同意在研究期间和研究期结束后 6个月内必须采用避孕措施。

5. 主要器官功能良好，符合下列标准：

a. 血常规检查：

i. 首次给药前 7 天内白细胞计数（WBC）≤ 30×109/ L（允许接受羟基脲治疗达到该标准，入组后也允许使用羟基脲控制白细胞，不允许使用阿糖胞苷、白细胞单采术）；

ii. 血小板≥20×109/L（可接受经输血达到此标准）（血小板<20×109/L，但经研究者确认是由于肿瘤原因导致的且出血风险可控亦可入组）。

b. 凝血功能检查：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（未接受过抗凝治疗）。

c. 12-导联心电图评估：QTcF<450ms（男性），QTcF<470 ms（女性）。

6. 复发性/难治性 AML 需满足：

a. 根据世界卫生组织（WHO）2016 年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学确诊的 AML，除外急性早幼粒细胞白血病（APL）。

b. 复发性/难治性疾病：复发性 AML 需满足完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润；难治性 AML 需满足经过标准方案治疗 2 个疗程无效的初治病例，或 CR 后经过巩固强化治疗 12 个月内复发，或在 12 个月后复发但经过常规化疗无效，或 2 次或多次复发，或髓外白血病持续存在。队列 1（TQB3454 片单药）也可接受对去甲基药物或其他药物治疗不能耐受（例如治疗期间发生导致永久停药的治疗相关的≥3 级毒性反应）的患者。

c. 年龄≥18 岁（以签署知情同意书日期计算）；ECOG 评分 0~2 分。

d. 血生化检查：

i. 总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），Gilbert 综合症患者或肿瘤疾病肝脏浸润≤3×ULN；

ii. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；若伴肝脏浸润，则 ALT 和 AST≤5×ULN；

iii. 血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或 Cockcroft-Gault 肾小球滤过公式估算的肌酐清除率≥50 mL/分钟。

e. 心脏彩超评估：左室射血分数（LVEF）≥50%。

7. 初诊不能耐受标准诱导化疗的 AML 需满足：

a. 根据 WHO 2016 年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学确诊的 AML，除外 APL。

b. 由于年龄、合并症、体能状态、和/或不良风险因素等原因不适合接受标准诱导化疗方案（含阿糖胞苷及蒽环类或蒽醌类药物），符合

以下任一一条均可：

i. 年龄≥75 岁（以签署知情同意书日期计算）；

ii. 18 岁≤年龄≤74 岁（以签署知情同意书日期计算），且至少符合以下条件之一：①ECOG 评分 2~3 分；②需要治疗的充血性心力衰竭（CHF），或 LVEF≤50%，或慢性稳定型心绞痛；③肺功能：一氧化碳弥散量（DLCO）≤65%，或者一秒用力呼气容积（FEV1）≤65%，或静止时仍存在呼吸困难或需要吸氧；④30 mL/min≤Cockcroft-Gault 肾小球滤过公式估算的肌酐清除率

<45 mL/min；⑤1.5×ULN <TBIL≤3×ULN；⑥任何研究者判定的与强化诱导化疗不相容的其他合并症。

c. ECOG 评分：年龄≥75 岁 0~2 分，18 岁≤年龄≤74 岁 0~3 分。

d. 血生化检查：

i. 总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），Gilbert 综合症患者或肿瘤疾病肝脏浸润或 18 岁≤年龄≤74 岁者允许≤3×ULN；

ii. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；若伴肝脏浸润，则 ALT 和 AST≤5×ULN；

iii. 血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或 Cockcroft-Gault 肾小球滤过公式估算的肌酐清除率≥50 mL/分钟，18 岁≤年龄≤74 岁者允许≥30mL/min。

e. 心脏彩超评估 LVEF≥50%，18 岁≤年龄≤74 岁者允许<50%。

8. 较高危 MDS 需满足：

a. 符合 WHO 2016 年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学和细胞遗传学确诊的 MDS。

b. 采用修订版的国际预防后积分系统（IPSS-R）评估>3 分。

c. 年龄≥18 岁（以签署知情同意书日期计算）；ECOG 评分 0~2 分。

d. 符合以下任一条件：

i. 初治的疾病，未接受过去甲基化药物或其它药物的治疗，允许接受促红细胞生成因子和/或髓系细胞生长因子的治疗，不适合强化疗方案或者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）；

ii. 复发性/难治性疾病：复发性 MDS 需满足根据国际工作组 2006年修订（IWG 2006）疗效评估标准获得完全缓解（CR）、部分缓解（CR）或血液学改善（HI）后至少出现下列 1 项：①骨髓

原始细胞回升到治疗前水平，②中性粒细胞（ANC）或血小板（PLT）较最佳疗效下降超过 50%，③血红蛋白（HGB）较最佳疗效下降超过 15 g/L 或依赖输血；难治性 MDS 需满足充分治

疗后（去甲基化药物或者其它药物治疗至少 4 周期），根据 IWG2006 疗效评估标准符合疾病稳定、失败、疾病进展；或治疗期间患者无法耐受毒性（例如治疗期间发生导致永久停药的药物相关性≥3 级肝、肾毒性）。

d. 血生化检查：

i. 总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），Gilbert 综合症患者或肿瘤疾病肝脏浸润≤3×ULN；

ii. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；若伴肝脏浸润，则 ALT 和 AST≤5×ULN；

iii. 血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或 Cockcroft-Gault 肾小球滤过公式估算的肌酐清除率≥50 mL/分钟。

e. 心脏彩超评估：左室射血分数（LVEF）≥50%。

1. 肿瘤疾病及病史：

a. 肿瘤已经或疑似累及中枢神经系统，或原发中枢神经系白血病。

b. 首次用药前 3 年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续 5 年的无疾病生存期（DFS）；治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤 [Ta (非浸润性肿瘤)，Tis (原位癌) 和 T1 (肿瘤浸润基膜)]。

c. 具有危及生命的严重白血病合并症，例如无法控制的出血、缺氧或休克性肺炎、弥散性血管内凝血。

2. 既往抗肿瘤治疗：

a. 既往使用过其他 IDH1 或 IDH1/2 抑制剂治疗；

b. 首次给药前 3 个月内接受过任何在研抗体类药物治疗，CAR-T 治疗或其他免疫细胞治疗，或造血干细胞移植（HSCT）；

c. 首次给药前 3 周内接受过任何重大外科手术、化疗和/或放化疗、免疫治疗或靶向治疗（末次治疗结束时间开始计算）；

d. 首次给药距既往口服靶向治疗药物不足 5 个药物半衰期（从末次治疗用药结束时间开始计算）；

e. 首次给药前 2 周内接受过 NMPA 批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗；

f. 既往抗肿瘤治疗相关毒性未恢复至 CTCAE≤1 级，脱发、疲乏和纳差除外。

3. 合并疾病及病史：

a. 肝脏异常：

i. 失代偿期肝硬化（Child-Pugh 肝功能评级为 B 或 C 级）；

ii. 乙肝病毒感染，且 HBsAg 阳性、HBV DNA 阳性或拷贝数超过研究中心正常值上限者；

iii. 丙肝病毒感染，且 HCV 抗体阳性、HCV RNA 阳性或检测值超过研究中心正常值上限者。

b. 肾脏异常：

i. 肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析；

ii. 既往肾病综合征病史。

c. 胃肠道异常：

i. 无法口服药物（比如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等）；

ii. 吸收不良综合征或其他会干扰胃肠道吸收的疾病史（比如胃肠道切除术后、以及表现恶心、呕吐的急慢性疾病等）；

iii. 首次给药前 4 周内有严重的胃肠道相关毒性且未恢复至<2 级；

iv. 尽管给予最大限度的医学治疗，仍持续出现≥2 级慢性腹泻。

d. 心脑血管异常：

i. 伴有或既往中枢神经系统疾病病史，包括癫痫发作、出血性/缺血性脑卒中、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、麻痹、失语症、精神疾病、意识障碍、不明原因昏迷、神经病变、器质性脑综合征等；

ii. 脑部 MRI 证据表明存在炎症性病变和/或血管炎；

iii. 首次给药前 6 个月内发生脑血管意外、脑出血、脑梗塞等；

iv. 首次给药前 6 个月内发生深静脉血栓及肺栓塞等动/静脉血栓事件；

v. 伴有或既往心血管疾病病史，包括纽约心脏病协会分级定义的I 级心功能不全、≥III 级心衰、≥II 级房室传导阻滞；

vi. 具有可延长 QTc 间期风险或心律失常事件风险的其他因素（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QTc 间期综合征病史）；

vii. 首次给药前 6 个月内发生心肌梗塞、严重和/或无法控制的心律失常、不稳定性或无法控制的心绞痛等病史；

viii. 两药联合未能控制的高血压（至少有 2 次测量结果为收缩压≥160 mmHg，舒张压≥100 mmHg）；

ix. 既往或目前患有心脏瓣膜炎、内膜炎。

e. 免疫相关病史：

i. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或其他获得性、先天性免疫缺陷疾病；

ii. 既往接受过骨髓移植，且有明显的有临床意义的宿主移植反应，或在筛选时仍接受造血干细胞移植后的免疫抑制治疗未稳定；

iii. 需接受系统性免疫抑制剂治疗，包括但不限于：首次给药前 4周内使用环孢霉素、他克莫司等，接受高剂量的糖皮质激素治疗（泼尼松>30 mg/天或者等效剂量的其它糖皮质激素），或接受任何其他免疫抑制治疗的自身免疫疾病、过敏性疾病或免疫排斥反应者。吸入或局部使用皮质类固醇治疗者，或在首次给药前至少 4 周保持稳定剂量接受泼尼松<10 mg/天或等效剂量其它糖皮质激素系统治疗者可以入选。

f. 无法控制的全身活动性细菌性、真菌性或病毒性感染（定义为正在出现与感染相关的体征/症状并且虽然已经采用适宜的抗生素、抗病毒治疗和/或其他治疗也不能改善）。

g. 筛选期间或首次用药前发生不明原因发热>38.5 ℃（经研究者判断因肿瘤产生的发热除外）。

h. 肺部疾病：

i. 既往或现伴有或怀疑患有慢性阻塞性肺疾病（COPD），且 1 秒末用力呼气容积（FEV1）<60%（预计值）；

ii. 既往或现伴有需要皮质类固醇治疗的非感染性肺炎（包括但不限于急性呼吸窘迫综合征、急性高敏性肺炎、药物相关性肺炎、支气管痉挛、急性间质性肺炎、特发性肺间质纤维化等）；

iii. 筛选期胸部 CT 扫描发现活动性肺炎证据；

iv. 活动性肺结核。

i. 既往不明原因的严重过敏史，或已知对研究药物辅料成分过敏。

j. 合并严重的或未获得良好控制、根据研究者的判断有严重危害患者安全或影响完成研究的伴随疾病。

k. 出血风险：

i. 患有出血（咯血）、凝血性疾病或正在使用华法林、阿司匹林及其他抗血小板凝集药物（阿司匹林≤100 mg/d 预防性用药除外）；

ii. 不管严重程度如何，存在任何有临床意义的出血体质迹象或病史的患者；

iii. 在首次给药前 4 周内，出现任何 CTCAE≥3 级出血或流血事件。

l. 药物滥用史或吸毒史者。

4. 既往 30 天内参加过其它药物临床试验。

5. 估计患者参加本临床研究的依从性不足。