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【食管鳞癌】PD-L1和4-1BB双抗QLF31907
PD-L1和4-1BB双抗QLF31907
适应症
经过标准一线系统治疗后进展,即化疗(铂或紫衫或氟尿嘧啶类)及免疫PD1/L1治疗后进展的食管鳞癌
项目用药
PD-L1和4-1BB双抗QLF31907
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项目介绍
一项评估注射用QLF31907(PD-L1/4-1BB双特异性抗体)联合治疗晚期恶性肿瘤的安全性和有效性的Ib/II期临床研究
适应症
经过标准一线系统治疗后进展,即化疗(铂或紫衫或氟尿嘧啶类)及免疫PD1/L1治疗后进展的食管鳞癌
项目用药
PD-L1和4-1BB双抗QLF31907
入选条件
(1)患者自愿参加并签署书面知情同意书。
(2)签署知情同意书时年龄≥18 周岁,男女不限。
(3)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)评分为 0或1。
(4)预期生存期≥3 个月。
(5)经病理组织学或细胞学确诊肿瘤晚期实体肿瘤和淋巴瘤,其中各队列入组的患者应满足下述相应队列的具体要求:
  ·a 入组队列1的患者需满足:经组织学或细胞学确诊的食管鳞癌,且为局部晚期不可切除或伴远处转移(根据 AJCC/TNM 分期第 8版);既往接受过一线系统性治疗(PD-1/L1联合含铂化疗,化疗可包括铂类、紫杉类或氟尿嘧啶类)且发生治疗失败,或分别接受过系统性含铂化疗和PD-1/PD-L1 抑制剂治疗且均治疗失败,治疗失败定义为治疗期间或治疗后疾病进展(有影像学证据或临床证据)对于接受根治性同步放化疗或新辅助/辅助治疗者,如果在治疗期间或未次治疗后6个月内发生疾病进展/复发,则将其视为一线治疗失败。
  ·b 入组队列2的患者需满足:组织学或细胞学确诊复发/难治性 PTCL患者,既往接受过至少一线系统性全身治疗后无效或进展,或不能耐受该系统性全身治疗的。NK/T 细胞淋巴瘤患者,还需要经过含培门冬酶(或门冬酰胺酶、左旋门冬酰胺酶)方案治疗(除非由于患者拒绝或不适合接受该治疗情况),如果是系统性间变性大细胞淋巴瘤需要经过维布妥昔单抗或其他 CD30 靶向治疗(除非明确患者 CD30 表达阴性,或患者拒绝、或不适合接受上述治疗的情况)。如患者为目前无标准治疗的复发难治尿路上皮癌、肺癌等其他复发/难治晚期恶性肿瘤患者,也可入组本队列。
  ·c 入组队列3的患者需满足:非小细胞肺癌(NSCLC):经病理学证实的不适合根治手术或根治性放疗的 IB 或IC或I期 NSCLC;针对有驱动基因突变(定义为:存在目前已获批靶向疗法的表皮生长因子受体[EGFR]敏感突变或间变性淋巴瘤激酶[ALK]基因易位或其他驱动基因改变[例如:KRAS G12C 突变、ROS1重排、BRAF V600E 突变、NTRK1/2/3基因融合、METex14 跳跃突变、RET 重排])的患者,既往接受一线适用的标准靶向治疗期间或之后出现了疾病复发/进展;无驱动基因突变的患者既往接受过标准全身治疗(包括同时或序贯接受含铂化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂)期间或之后出现了疾病复发/进展,或分别接受过系统性含铂化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗且均治疗失败,对于接受 PD-1/PD-L1 抑制剂联合根治性同步放化疗或新辅助/辅助治疗者,如果在治疗期间或未次治疗后6个月内发生疾病进展/复发,将其视为一线治疗失败。
(6)患者根据 RECISTv1.1(实体瘤)或 Lugano2014(淋巴瘤)至少有1个可测量病灶。
(7)首次使用试验用药品前具有足够的器官功能(获得实验室检查前 14天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子、升白药、升血小板药等,也不允许进行保肝治疗)
 ·a 中性粒细胞绝对计数≥1.5x109儿;
 ·b 血小板计数≥100x109儿;
 ·c 血红蛋白>90 g/L;
 ·d 血清肌酐≤1.5xULN;对于肌酐水平>1.5xULN 的患者,根据Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率(CLcr)>60 mL/min;
 ·e 使用非多西他赛联合治疗的患者要求总胆红素≤1.5xULN,使用多西他赛联合治疗的患者要求总胆红素不超过 ULN;
 ·f 使用西达本胺联合治疗的患者要求 AST、ALT 和v-GGT 均≤2.5xULN;使用多西他赛联合治疗的患者要求 AST 和 ALT≤2.5xULN(尔伯特综合症或存在肝转移时,允许符合以下一种情况的患者入组:
 ·g 凝血功能:凝血酶原时间<1.5xULN,活化部分凝血活酶时间≤1.5xULN,国际标准化比值S1.5xULN;
 ·h 心脏左室射血分数(LVEF)>50%。
 ·i  AST和 ALT ≤3.5xULN,(ii)ALT 和AST≤5xULN 且碱性磷酸酶≤6xULN);使用其他联合治疗(西达本胺和多西他赛除外)的患者要求AST 和 ALT≤2.5xULN(吉尔伯特综合症或存在肝转移时,允许≤5xULN)
(8)所有具有生殖能力的女性和男性患者必须同意在研究期间和未次给药后的6个月(180天)内采取有效的避孕方法,且育龄期的女性患者在首次使用试验用药物前7天内的血妊娠试验必须为阴性。
排除条件
(1)既往接受过 4-1BB 激动剂或 4-1BB 重组融合蛋白的治疗。
(2)已知对注射用 QLF31907 或其任何辅料过敏或者对其他单克隆抗体发生过严重过敏反应,或对于拟联合药物及其制剂成分有过敏史的患者、或对于拟联合治疗方案中需要用到的预处理药物有禁忌或过敏的患者。
(3)已知异体器官移植史或异体造血干细胞移植史/骨髓移植治疗史、首次使用试验用药品前6个月(180天)接受过自体干细胞移植。
(4)首次使用试验用药品前 4周内接受过细胞治疗或抗肿瘤疫苗。
(5)首次使用试验用药品前4 周内接受过抗肿瘤治疗,但以下情形除外:
  a 小分子靶向药物未次用药距离首次使用试验药物≥14 天或药物的5个半衰期(以时间短者的为准);
  b 具有抗肿瘤适应症的中药或中成药治疗距离首次使用试验药物≥14 天;(c)针对骨转移姑息放疗距离首次使用试验药物≥14 天。
(6)首次使用试验用药物前 4周内参与过任何其他药物/器械临床研究,并且接受了临床研究药物/器械治疗。
(7)首次使用试验用药物前 4周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检、诊断、引流)或出现过显著外伤,或预期在试验期间接受择期手术。
(8)首次使用试验用药物前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素(泼尼松>10 mg/天或等效剂量)或其他免疫抑制剂治疗。除外以下情况:局部、眼部、关节腔内、鼻内、吸入型皮质类固醇;短期使用糖皮质激素进行预防治疗或预处理(如预防造影剂过敏)
(9)具有临床症状的中枢神经系统转移、脊髓压迫或有其他证据表明患者中枢神经系统转移尚未控制,经研究者判断不适合入组;任何的脑膜转移
(10)签署知情同意书前 3年内曾患有其他活动性恶性肿瘤。经彻底治疗无复发迹象的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌等除外
(11) 存在无法控制或有临床症状的胸腔、心包、腹腔积液的患者。
(12)存在需静脉使用抗生素治疗的活动性感染性疾病,经研究者判断认为患者不适合参与临床试验。
(13)自既往治疗引起的不良反应未恢复至 CTCAE(v5.0 版)1级及以下(除外脱发及神经毒性,经研究者判断长期存在不能恢复,或2级的淋巴细胞减少症)
(14)曾接受免疫治疗并出现≥3 级 irAE,或存在任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史,包括但不仅限于间质性肺炎、葡萄膜炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎、需要支气管扩张剂的哮喘等,但以下情况除外:
  a 签署知情同意书前 2 年内不需要治疗已缓解的白癜风、银屑病、桥本氏甲状腺炎或 Grave's 病的患者;
  b 仅需要甲状腺素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的型糖尿病的患者;
  c 已完全缓解的童年期哮喘,成年后无需任何干预治疗的患者。
(15)既往6个月内有因食管原发肿瘤浸润而引起瘘管病史;或经研究者评估有较高的消化道出血、食管瘘或食管穿孔发生风险;或患者目前存在肠梗阻。
(16)有严重的心脑血管疾病史,经研究者评估后不能入组,包括但不限于:
  a 入组前6个月内发生过 3级及以上的心脑血管事件,包括急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑血管意外等;
  b 美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级级;
  c 有严重的心脏节律或传导异常,如需要临床干预的室性心律失常、I-川度房室传导阻滞等,QTcF间期>450 ms(男性)或QTcF间期z470 ms(女性)(若筛选期QTc间期异常,可间隔2~5分钟连续检测三次,取其平均值),不稳定性心绞痛等;
  d 临床无法控制的高血压(经2种及以上药物治疗后,收缩压>160mmHg 或舒张压>100mmHg)
(17)有特发性肺纤维化、尘肺、石棉肺(包括药物诱导的肺损伤)病史
(18)经研究者判断存在其他未能控制或控制不好的呼吸、循环和内分泌等基础疾病如慢性阻塞性肺疾病、冠心病、糖尿病和甲亢等(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性或自
(19)有肝炎身免疫性肝炎)及肝硬化病史
(20)活动性乙肝病毒或丙肝病毒感染,即筛选期乙肝五项显示目前处于感染状态(HBSAg 阳性和/或HBcAb 阳性)且乙型肝炎病毒(HBV)DNA大于所在研究中心的正常值上限(如为定性检测则结果为阳性),丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且 HCV-RNA 阳性。
(21)已知活动性肺结核。
(22)梅毒筛查阳性(对于筛选期梅毒螺旋体特异性抗体检测阳性,非梅毒螺旋体血清学检测(如RPR 试验或 TRUST 试验)结果阳性且滴度≤1:2且不需要临床干预治疗者可以考虑入组)(23)已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染病史(HIV 抗体阳性),或患有其他获得性或先天性免疫缺陷疾病。
(24)已知的携带 UGT1A1*28/*6 基因纯合突变者;(仅针对拟接受伊立替康或伊立替康脂质体治疗者)
(25)已知患者有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史;既往有明确的神经或精神障碍史,包括癫痫或痴呆。
(26)处于哺乳期的患者。(27)存在其他严重身体或精神疾病或实验室检查异常,可能增加参与研究的风险,或干扰研究结果,以及研究者认为不适合参与本研究的患者。
试验中心
北京市,江苏省,山东省
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