一项在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中评价CS5001（一种抗-ROR1抗体偶联药物）的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的I期、剂量递增和剂量扩展研究

1. 本人在知情同意书上签名并注明日期，表明患者在进行任何不属于患者常规护理的研究特定程序之前已知悉本研究的所有相关事项。

2. 愿意并能够遵守规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。

3. 签署知情同意书当天年龄≥18岁。

4. 患者必须接受过现有的、已知具有临床获益的标准治疗，且在治疗期间或之后出现疾病进展，或对标准治疗不耐受。注：初始治疗中包括的既往新辅助或辅助治疗可能不被视为一线或后线标准治疗，除非此类治疗是在当前肿瘤复发前6个月内完成。

Ia期：

a. 实体瘤：既往接受至少一线全身治疗，且全身治疗期间或之后出现疾病进展的经病理学确证的不可切除晚期实体瘤。首选肿瘤类型包括乳腺癌、肺癌、妇科癌、前列腺癌、皮肤癌、肾上腺癌、睾丸癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、胆管癌和食管癌。

b. 淋巴瘤：既往接受至少两线全身治疗，在全身治疗期间或之后出现疾病进展的经病理学确证的霍奇金和非霍奇金B细胞淋巴瘤（按照2016年WHO分类定义）。惰性淋巴瘤患者必须为经研究者判断有全身治疗指征的候选者。复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者必须已接受过维布妥昔单抗和至少一种免疫检查点抑制剂治疗。

Ib期：

c. A组（MCL）：

i. 病理学确证的套细胞淋巴瘤（MCL），有记录表明存在Cyclin D1蛋白过度表达或存在t（11；14）染色体异位。

ii. 既往接受过至少两线全身治疗的复发性或难治性疾病。既往治疗必须包括Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）。

d. B组（DLBCL）：

i. 根据2016年WHO分类，经病理学确证的弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型（DLBCL-NOS）。转化型淋巴瘤患者允许入组。

ii. 既往接受过至少两线全身治疗的复发性或难治性疾病。

e. C组（TNBC）：

i. 既往接受过至少两线针对晚期疾病的全身治疗，治疗期间或之后出现疾病进展的经病理学确证的晚期三阴性乳腺癌。

ii. 基线肿瘤组织经中心实验室免疫组化(IHC)分析确认为ROR1阳性表达，即肿瘤细胞呈现任何强度的细胞膜或细胞质染色。对于基线肿瘤组织样品的要求见入选标准10。

5. Ia期：患者至少有一个符合RECIST v1.1（实体瘤）或2014 Lugano分类标准

（淋巴瘤）定义的可评估病灶。

Ib期：患者至少有一个符合RECIST v1.1（实体瘤）或2014 Lugano分类标准（淋巴瘤）定义的可测量病灶。注：应在研究治疗首次给药前28天内进行肿瘤影像学评估。对于位于既往放射治疗野内的肿瘤病灶，只有证明该病灶进展后才认为这些病灶为可测量病灶。

6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分。

7. 预期寿命≥3个月。

8. 患者必须具有足够的器官功能，如以下实验室检查值所示（研究药物给药前14天内未接受过输血、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子或其他医学支持治疗）

9.实验室检查值：

a.血液学:

ANC≥1.5 × 109 /L（或≥1.0 × 109 /L，对于剂量扩展阶段的淋巴瘤）

血小板≥100 × 109 /L（或≥75 × 109 /L，对于剂量扩展阶段的淋巴瘤和HCC）

血红蛋白≥90 g/L或≥5.6 mmol/L

b.肾脏：

血清肌酐≤1.5 × 正常值上限（ULN）和肌酐清除率计算值（ CrCL ） >60 mL/min（Cockcroft-Gault公式）

c.肝脏:

总胆红素≤1.5 × ULN，或≤3 × ULN（已知罹患Gilbert疾病的患者）；AST （ SGOT ） 和 ALT（SGPT）≤2.5 × ULN，或≤5 × ULN（肝转移或HCC患者）

d.凝血:

INR和凝血酶原时间 (PT)≤1.5 × ULN；APTT≤1.5 × ULN

注：缩略语：ALT = 丙氨酸氨基转移酶；ANC = 中性粒细胞绝对计数；APTT = 活化部分凝血活酶时间；AST = 天门冬氨酸氨基转移酶；HCC = 肝细胞癌；INR = 国际标准化比值；SGOT = 血清谷草转氨酶；SGPT = 血清谷丙转氨酶

9. 具有生育能力的男性和女性必须同意，在签署知情同意书之时起，至试验用药品末次给药后180天内，使用有效的避孕方法（见附录6）。具有生育能力的女性包括绝经前女性和处于绝经期且距离末次月经2年内的女性。具有生育能力的女性在试验用药品首次给药前≤7天内的妊娠试验结果必须呈阴性。

10. 在获得当地卫生监管部门的批准后（如适用），所有患者必须同意在筛选时提供基线肿瘤样本进行生物标志物分析。对于Ib期C组中的TNBC患者，必须在筛选时通过中心实验室IHC检测方法确定ROR1表达阳性，才有资格参加研究。

a. 基线肿瘤样本可以为福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的存档样本或在研究者评估认为医学上安全的情况下所采集的新鲜活检样本。

b. 可接受的肿瘤样本包括粗针穿刺，切除或切开活检，或手术样本。允许使用既往放疗部位出现进展的肿瘤组织。

c. 如需采集新鲜活检样本，尽可能不对符合RECIST或2014 Lugano分类标准定义的靶病灶进行活检。如果没有其他病灶适合进行活检，请就入组资格咨询申办方。

1. 罹患适合进行局部根治性治疗的疾病。

2. 对于淋巴瘤，经研究者判断认为适合接受造血干细胞移植（HSCT）的患者。

3. 过去3年内患有第二种活跃的恶性肿瘤疾病，但已明确完全治愈的局部可治愈癌症除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌，浅表性膀胱癌，或前列腺、宫颈或乳腺原位癌。

4. 有症状、未经治或需要进行治疗的已知的中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或实体瘤CNS转移。中枢神经系统转移已完全切除和/或进行放疗后疾病稳定或改善的，如筛选前影像学检查显示病情稳定至少4周，且无脑水肿证据以及无需使用皮质类固醇或抗惊厥药，可不被排除。

5. 其他急性或慢性医学或精神状况，包括近期（过去一年内）或当前存在的自杀意念或行为或实验室检查异常，可能会增加参与研究或试验用药品给药的相关风险，或可能会干扰研究结果解读，或研究者认为可能会使患者不适合加入本研究。

6. 诊断为免疫缺陷，或患有活动性自身免疫性疾病或需要全身性类固醇治疗的其他疾病，对于实体瘤：CS5001首次给药前14天内每日泼尼松当量>10 mg。对于淋巴瘤：CS5001首次给药前28天内每日泼尼松当量>20 mg。但短期全身性皮质类固醇治疗（≤7天）是允许的，要求CS5001首次给药前有1周洗脱期。

7. 有需要医疗干预或限制日常生活活动的外周水肿、心包积液、胸腔积液或腹水。或已知有外周血管病变史，包括但不限于糖尿病继发大血管病变和微血管病变、任何原因的外周动脉病变、间歇性跛行、任何原因的反复发作和/或不愈合性溃疡。

8.有Steven’s Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解综合征病史。

9. 有需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎病史，或当前患有ILD/非感染性肺炎，或怀疑患有ILD/非感染性肺炎（例如，特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物诱导的肺炎和特发性肺炎等）。

10. 研究药物首次给药前2周内有需要全身性治疗的任何活动性感染。

11. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性或患有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的患者。

12. 筛选时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）呈阳性或丙型肝炎病毒（HCV）抗体呈阳性的患者不得入组研究，直至乙型肝炎病毒（HBV）DNA滴度的进一步确切检测结果和HCV RNA检测结果可明确排除存在HBV或HCV感染，即HBV DNA≥500 IU/mL（非HCC）或2000 IU/mL（HCC），或HCV RNA超过检测下限时不能入组研究。

13. 研究药物首次给药前6个月内有脑血管事件、不稳定型心绞痛、心肌梗死或NYHA III-IV级心脏症状史记录，或基于筛选时重复三次ECG检查的使用Fridericia公式校正的平均QT间期（QTcF）>470 ms记录。

14. 对于Ib期：在入选本研究前参加其他涉及靶向ROR1治疗或其他基于PBD的治疗的研究。

15. 研究药物首次给药前21天内接受过大手术、化疗、根治性放疗、靶向治疗、免疫治疗或其他抗肿瘤治疗的患者，但允许在本研究期间继续接受长期促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂/拮抗剂治疗。研究治疗前14天内接受过姑息性放疗或研究治疗前56天内使用过放射性药物（锶、钐等）的患者。

16. 研究药物首次给药前28天内接种过活疫苗。

17. 患有活动性移植物抗宿主病的患者。对于淋巴瘤，研究药物首次给药前6个月内接受过异基因造血干细胞移植，研究药物首次给药前100天内接受过自体造血干细胞移植，或研究药物首次给药前3个月内接受过CAR-T细胞治疗。

18. 研究药物首次给药前14天内使用过抗肿瘤中草药制剂或中成药的患者。

19. 研究药物首次给药前21天内使用过任何其他试验用药品的患者。

20. 对研究药物的辅料或任何单克隆抗体有超敏反应或特应性反应的病史。

21. 既往治疗或手术操作的任何毒性事件（不包括≤2级脱发、可用激素替代疗法进行管理的内分泌疾病、感觉神经病或研究者认为不会对患者构成安全风险的其他毒性）的严重程度未降至基线或NCI-CTCAE第5.0版≤1级。

22. 已知有活动性酒精或药物滥用。

23. 妊娠期或哺乳期女性。

24. 研究者认为存在会影响方案依从性的并发疾病。