评价盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗视神经脊髓炎谱系疾病 （NMOSD）的有效性及安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照II期 临床研究

1. 签署知情同意书时年龄为 18-60 岁（含上下限），男女均可；

2. 符合 2015 年的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）国际共识诊断标准，且 AQP4-IgG 阳性或阴性（签署知情同意书前 24 周内检测结果均可接受）的患者；

3. 筛选前 1 年内至少经历过 2 次发作和/或过去 24 个月至少3 次复发，但在筛选前 12 个月内有至少一次已记录复发（包括首次发作）的临床证据；

4. 筛选和基线复测时 EDSS≤7.5 分；

5. 受试者自愿签署知情同意书，且自愿按照方案要求完成试验。

1. 一般安全性的排除：

(1) 妊娠期或哺乳期女性；对于有生育能力的女性患者，筛选时血清妊娠试验结果呈阳性，或不愿意采取可靠的避孕措施（物理屏障[患者或伴侣]以及杀精剂、避孕药、贴剂、注射剂），宫内节育器或宫内节育系统），并持续至研究药物末次给药后至少 4 个月。有生育能力的男性在签署知情同意书至末次给药后 6 个月内采取有效避孕措施；

(2) 随机前 4 周内接受过任何手术操作，有其他脱髓鞘疾病或进行性多灶性白质脑病(PML)的证据；

(3) 随机前 4 周内已知活动性感染（不包括甲床真菌感染或龋齿）；

(4) 筛选期传染病筛查，乙肝表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎抗体（HCVAb）、梅毒抗体、人类免疫缺陷病毒（HIV 抗体）阳性；

(5) 随机前 1 年内有药物或酒精滥用史（即每周饮酒超过 14个标准单位（1 单位=360ml 啤酒或 45ml 酒精量为 40%的烈酒或 150ml 葡萄酒））或精神障碍者；

(6) 活动性结核病的证据（TB；不包括接受药物预防潜伏性TB 感染的患者）；

(7) 活动性间质性肺病的证据；

(8) 随机前 6 周内接受过任何活疫苗或减毒活疫苗；

(9) 过去 5 年内有恶性肿瘤史，包括实体瘤、血液恶性肿瘤和原位癌（已完全切除并治愈的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）；

(10) 受试者存在严重药物过敏史，或对米托蒽醌及脂质体过敏或不耐受者（休克、过敏反应）；

(11) 存在除 NMOSD 外的其他慢性活动性免疫系统病或病情稳定但需要大剂量（剂量与研究者确定）糖皮质激素维持治疗者：如类风湿关节炎、硬皮病、肖格伦综合征、溃疡性结肠炎、遗传免疫缺陷或药物引起的免疫缺陷；仅自身抗体阳性但没有临床表现的患者可以入组试验；

(12) 经研究者判定，受试者存在其他不适合参加本研究的疾病等。

2. 与既往或合并治疗相关的排除标准：

(13) 随机前 3 个月内接受过任何研究型制剂治疗，或参加过医疗器械临床研究并经研究者判断可能对本试验结果有影响者；

(14) 既往 NMOSD 治疗史存在以下任意一项者：

a. 既往接受过米托蒽醌或蒽环类药物治疗，全身照射或任何时间骨髓移植治疗；

b. 随机前 6 个月内接受利妥昔单抗或任何实验性 B 细胞消耗剂，除非中心实验室认为受试者的 B 细胞计数高于LLN；

c. 随机前 3 个月内使用以下任何一项：萨特利珠单抗、托珠单抗、伊奈利珠单抗、依库珠单抗、阿伦单抗、环孢菌素、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯。任何其他预防多发性硬化（MS）复发的治疗（如干扰素、那他珠单抗、醋酸格拉替雷、芬戈莫德、特立氟胺或富马酸二甲酯）；

d. 随机前 1 个月内接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗、血浆置换治疗（PE）；性肿瘤史，包括实体瘤、血液恶性肿瘤和原位癌（已完全切除并治愈的皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）；

e. 正在接受泼尼松龙转换中剂量高于 30 mg/天的口服皮质类固醇药物治疗的患者；

f. 随机前 2 年内使用过抗 CD4、克拉屈滨。

3. 实验室检查相关的排除标准：

(15)存在以下有临床意义的疾病：

a. 超声心动图检测心脏射血分数（EF）低于 50%或低于研究中心实验室检查值下限；具有慢性充血性心力衰竭病史，心功能 NYHA 分级 III~IV 级者；

b. 随机前 3 个月内出现以下任何事件：心肌梗死、急性冠脉综合征、病毒性心肌炎、肺栓塞者、脑卒中；6 个月内行冠状动脉血运重建术者；

c. 筛选期心电图检查提示 QTc 间期＞480ms（根据 Fridericia校正公式，其中 QTc=QT/RR^0.33），或有严重的 QTc 间期延长病史者。

(16) 筛选期实验室检查值存在以下异常者：

a. 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)> 3×正常值上限(ULN)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)> 3×ULN、总胆红素 > 1.5 ×ULN（除非因 Gilbert 综合征所致）；

b. 血小板计数 <50,000/μL（或 <50 × 10^9 /L）、血红蛋白< 9g/dL（或 <90 g/L）、白细胞<2.0 × 10^3/μL 、中性粒细胞绝对计数<1.0 × 10^3/μL；

c. 肌酐清除率（CLcr）< 60 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算：[140−年龄（岁）]×[体重（kg）]×（0.85，如为女性）/[72×血肌酐（mg/dL）]）或在筛选期间接受透析。