评价HMPL-453酒石酸盐在FGFR2融合/重排的晚期肝内胆管癌患者中的疗效、安全性及药代动力学的单臂、多中心、开放性II期临床研究

1 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书； 

2 年龄 ≥ 18岁； 

3 a. 病理学或细胞学确诊的且经标准治疗失败的晚期实体瘤患者（适用于队列2第一阶段安全导入期）；b. 伴有FGFR2融合的经组织学或细胞学确诊的局部晚期无法手术根治性切除或者转移性的肝内胆管癌（适用于队列1及队列2第二阶段）； 

4 患者不能耐受或既往必须接受过至少 1 种针对晚期肝内胆管癌的系统性治疗方案（系统性新辅助或辅助化疗结束后6个月内出现的疾病进展（PD）或复发，则此新辅助或辅助化疗视为针对晚期疾病的1种化疗方案），且PD或毒性无法耐受（适用于队列1及队列2第二阶段）；  注：本方案认可的既往系统性治疗方案包括单药或多药联合的化疗或化疗联合免疫治疗（包括但不限于：吉西他滨或5-FU为基础的方案等）。 

5 根据 RECIST 1.1 版确定至少有一个计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检 查显示可测量的肿瘤病灶（可测量肿瘤病灶定义为最长径≥10 mm 且扫描厚度不超过 5.0 mm，对于淋巴结病灶，短径≥15 mm）； 

6 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分 0 或 1 分； 

7 育龄女性患者愿意采取避孕措施（签署知情同意至治疗结束 90 天内）。可接受的避 孕方式包括输卵管结扎、口服或注射避孕药、宫内节育器、配偶使用避孕套或配偶输 精管结扎等。所有激素类避孕措施必须合并配偶使用避孕套等措施； 

8 女性患者禁止在研究期间哺乳，并且在给药前妊娠检查为阴性，或者具有以下情况 之一以证实无受孕可能： 绝经后妇女（>50 岁并且停经至少 1 年以上），且未接受外源性激素治疗； 50 岁以下妇女停经至少 1 年以上，未接受外源性激素治疗，且黄体生成素（LH） /卵泡刺激素（FSH）处于绝经水平； 接受了不可逆的绝育手术，包括双侧输卵管切除或结扎、全子宫切除、双侧卵巢 切除等； 

9 男性患者愿意采取避孕措施（签署知情同意至治疗结束 90 天内）。

1 既往接受过高选择性FGFR2靶点抑制剂治疗(包括但不限于Erdafitinib、Pemigatinib、Infigratinib、AZD4547、ARQ087、TAS-120、ICP-192、EOC317等) 

2 研究治疗开始前 2 周内接受过已获批的的系统性抗肿瘤治疗，包括：化疗、根治性放疗、靶向治疗、中药治疗（说明书有明确抗肿瘤适应症的中药治疗）等； 

3 研究治疗开始前 2 周内接受过小分子靶向或化疗药物的临床试验治疗或研究治疗 开始前 

4 周内接受过大分子药物（如抗体类药物）临床试验的治疗； 4 研究治疗开始前 4 周内接受过肝动脉介入栓塞、肝转移灶冷冻消融术或射频消融术 等局部抗肿瘤治疗； 

5 研究治疗开始前 4 周内接受过需要住院进行的重大手术或者手术切口没有完全愈 合； 

6 研究治疗开始2周或者5个半衰期内（以更长的时间段为准，贯叶连翘需要3周）使用细胞色素酶P450 3A（CYP3A）强诱导剂或强抑制剂 

7 研究治疗开始前 2 周内服用可能导致血磷和/或血钙升高的药物或膳食补充剂（如 钙剂、磷剂、维生素 D、甲状旁腺素等）； 

8 存在以下实验室检查异常： 绝对中性粒细胞计数（ANC）< 1.5 × 109/L；血红蛋白<80 g/L；血小板<80 × 109/L； 

9 存在以下任一肝肾功能不全的情况： 无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）高于 正常值上限（ULN）的 3 倍；有肝转移时，ALT 或 AST 高于 ULN 的 5 倍；血清总胆红素高于 ULN 的 2 倍；肌酐清除率< 50 mL/min（依据附件 2Cockcroft-Gault 公式估算）； 

10 国际标准化比值（INR）高于 1.5 或部分活化凝血酶原时间（aPTT）高于 ULN 的 1.5 倍； 

11 有显著临床意义的活动性肝病病史，包括病毒性或其它肝炎，除外以下患者： 乙型肝炎患者，若乙肝病毒（HBV）DNA 的聚合酶链式反应（PCR）检测结果为阴性则可入组，但需要在研究治疗期间接受预防性抗病毒治疗，并且需要每周期进行 HBV DNA 的PCR 检测；丙型肝炎患者，若丙肝病毒（HCV）RNA 的 PCR 检测结果为阴性则可入组； 

12 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者； 

13 有钙磷代谢显著异常病史和/或筛选期血磷水平超出正常范围，例如甲状旁腺疾病、 甲状旁腺切除术史、肿瘤溶解、肿瘤钙化等； 

14 目前存在经眼科检查确诊的角膜病变，包括但不限于大疱性角膜病变、带状角膜变性、角膜擦伤、角膜溃疡、角膜炎等； 

15 患者目前或既往存在视网膜脱离史； 

16 符合下列任一条心脏相关标准：各种有临床意义的心律失常或传导异常，需要临床干预；静息状态下，ECG 检查 QT 间期（QTcF）> 480 msec； 各种有临床意义的心血管疾病，包括距首次研究用药前 6 个月内的急性心肌梗 死、严重或不稳定性心绞痛、冠状动脉搭桥手术、纽约心功能分级（NYHA） III/IV 级充血性心衰、需要治疗的室性心律失常、或左室射血分数（LVEF）<50% 等； 

17 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到 0 或者 1 级水平（脱发、皮肤色素改变或≤2 级的神经毒性除外）； 

18 患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服给药； 

19 患者目前存在脑转移或脊髓压迫，个别情况除外（研究治疗开始前 28 天针对脑转 移或脊髓压迫的治疗已经结束，且未经激素治疗至少 10 天，临床影像学证据表明 脑转移或脊髓压迫病情稳定）； 

20 经研究者判断患者存在任何其他医学状况或者临床显著性实验室指标异常，导致患者不适宜参加本研究