一项比较LOXO-305与研究者选择的BTK抑制剂用于既往曾接受治疗但未接受过BTK抑制剂治疗的套细胞淋巴瘤患者的3期、开放标签、随机研究

1. 年龄≥18岁

2. 由当地实验室确诊为MCL，并通过细胞遗传学、荧光原位杂交（FISH）或聚合酶链反应，证实细胞周期蛋白D1过表达以及表达至少一种B细胞标志物（例如CD19、CD20或PAX5）和/或存在t（11;14）。

a. 有足够的留存组织或新鲜活检样本；

b. 如果没有留存组织，则必须进行新鲜组织活检，除非取材时会发生中至重度的安全性风险，和/或未获得患者知情同意（第8.7.2节）。

3. 既往接受过至少1线针对MCL的系统性治疗（第4.1节）。

4. 根据Lugano标准，影像学评估中发现可测量的病灶：至少1个淋巴结病变（长轴大于1.5cm）或淋巴结外病变（长轴大于1.0cm），可进行2个维度的测量，且既往未接受过放射治疗（除非放疗后有影像学记录证实疾病进展）。

5. 影像学和/或组织学证实最近一次治疗出现PD，或研究入组前复发。

6. ECOG为0-2分。

7. 充足的脏器功能

肝功能

ALT或AST：≤3×ULN或≤5×ULN伴肝脏受累记录

总胆红素：≤1.5×ULN或≤3×ULN伴肝脏受累记录和/或吉尔伯特综合征（Gilbert’sDisease）

肾功能

血清肌酐：根据Cockcroft/Gault公式计算的肌酐清除率≥30ml/min，公式如下：[（140-年龄）×体重（公斤）]×0.85（如果是女性）/[血清肌酐（mg/dL）×72]

血液学

血红蛋白：≥8g/dL（≥80g/L）

ANC：≥0.75×10/L

血小板：≥50×10/L

注：Hgb和血小板：筛查评估7天以内不依赖于输血。

ANC：筛查评估7天以内不依赖于生长因子支持。在评估7天内没有输血/G-CSF的情况下，C1D1时必须满足的条件。

8. 根据研究方案要求，自愿接受确认疾病评估的相关操作；包括在适当和医学可行的情况下进行BM活检和GI内窥镜检查。

9. 以下情况下，患者在第1周期第1天（C1D1）之前需要经历洗脱期。此外，既往治疗相关的AE必须恢复至≤1级，脱发症除外。

a. 靶向药物、研究性药物、治疗性单克隆抗体或细胞毒性化疗：5个半衰期或2周，以较短者为准；

b. 随机分组前10周内的免疫偶联抗体治疗；

c. 大范围放射治疗（≥30%的骨髓或全脑放射治疗）：14天；

d. 局限性姑息放射治疗：7天。

10. 预期寿命必须至少为3个月

11. 育龄期男性和女性自愿在治疗期间和末次给药后6个月内遵守常规的高效或可接受的避孕方法（第10.2节，附录3）。

12. 自愿并能够签署知情同意，如第10.2节所述，其中包括遵守知情同意书（ICF）和本研究方案中列出的要求和限制。

13. 能够遵守门诊治疗、实验室监测和研究参与期间要求的诊所访视。

14. 能够吞服研究药物。

1. 当前疑似或确诊活动性CNS受累或既往CNS受累的MCL。

2. 既往治疗使用了已批准的或研究性BTK抑制剂。

3. 随机分组前4周内进行了大手术。

4. 出血倾向史。

5. 随机分组前6个月内卒中或颅内出血史。

6. 随机分组前60天内有异体或自体干细胞移植（SCT）或嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）治疗史，或不考虑既往SCT和/或CAR-T治疗时间，存在以下任何情况时：

a. 活动性移植物抗宿主病（GVHD）；

b. 移植后血细胞计数没有完全恢复导致血细胞减少；

c. 因CAR-T治疗毒性而需要抗细胞因子治疗；CAR-T治疗后残余的神经毒性症状>1级；

d. 仍在继续接受免疫抑制治疗（>20mg泼尼松或每日等效剂量的其他激素）。

7. 重大心血管疾病，定义为：

a. 在随机分组之前2个月内不稳定型心绞痛或急性冠状动脉综合征；

b. 在随机分组之前3个月内有心肌梗死病史；

c. 在随机分组前12个月内出现经任何方法测定的LVEF≤40%；

d. ≥3级NYHA心功能分级的心力衰竭、不能控制的或症状性心律失常。

8. 筛选时，连续3次心电图（ECG）检查，至少有2次经心率校正的QT间期（QTcF）延长>470msec，且所有3次ECG检查的平均QTcF>470msec。使用Fridericia公式计算QTcF：QTcF=QT/（RR0.33）。

a. 对于疑似药物引起的QTcF延长，由研究者判断并进行校正，只有在临床安全的情况下，才可停用可能导致QTcF延长的药物，或换用另一种已知不会延长QTcF的药物；

b. 允许对潜在的束支传导阻滞（BBB）进行校正。

9. 已知的人免疫缺陷病毒（HIV）感染，无论CD4细胞的计数多少。感染状态未知或HIV阴性符合入组资格。

10. 已知的活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染，基于以下标准：

a. 乙肝病毒（HBV）：乙肝表面抗原阳性的患者（HBsAg）被排除在研究之外。对于乙肝核心抗体（抗HBc）阳性而HBsAg阴性的患者，在随机分组前需要进行乙肝聚合酶链反应（PCR）评估。乙肝PCR阳性的患者被排除。

b. 丙肝病毒（HCV）：丙肝抗体阳性。如果丙肝抗体结果为阳性，患者丙肝核糖核酸（RNA）结果为阴性时，才能进入随机分组。丙肝RNA阳性的患者将被排除。

11. 已知的活动性巨细胞病毒（CMV）感染。感染状态未知或阴性符合入组资格。

12. 患者处于妊娠期、哺乳期、计划在研究期间或末次给药30天内进行母乳喂养。

13. 具有临床意义的活动性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物胃肠（GI）吸收的情况。

14. 存在其他具有临床意义的未被控制的疾病证据，包括但不限于未被控制的系统性细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（指甲真菌性感染除外），或其他具有临床意义的活动性疾病，研究者和医学监查员认为可能对患者参与研究带来风险。本研究不要求对慢性疾病进行筛查。

15. 有第二种恶性肿瘤史，除非已缓解至少2年；不需要进行治疗干预的原位癌，以及持续以内分泌治疗作为标准治疗的非转移性乳腺癌或前列腺癌是允许纳入研究的。

16. 正在接受强效细胞色素P4503A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂和/或强效P-gp抑制剂治疗。由于LOXO-305可能对CYP3A4产生影响，因此在开始研究治疗3天内或研究期间禁止使用下述物质：

a. 葡萄柚或葡萄柚制品

b. 塞维利亚柑橘或塞维利亚柑橘制品

c. 杨桃

17. 在开始使用研究药物前7天内将类固醇用作抗肿瘤治疗。

18. 患者需要使用华法林或其他维生素K拮抗剂进行抗凝治疗。

19. 在随机分组之前28天内接种活疫苗

20. 当前正在接受研究性药物或抗癌治疗，除非第6.5节另有说明。

21. 已知对LOXO-305的任何辅料或计划使用的共价BTK抑制剂（如果随机分至对照组）过敏。