HEC73543片治疗FLT3-ITD突变的复发/难治急性髓系白血病的随机、开放、挽救性化疗对照、多中心III期临床试验

1.年龄和性别：年龄 ≥18周岁，性别不限
2.按照世界卫生组织（WHO）标准确诊的原发性AML或骨髓增生异常综合征（MDS）继发性AML
3.受试者接受一线AML治疗（进行或未进行HSCT）后出现难治或复发；复发/难治的定义需符合以下任一条件：①复发：定义为“一线治疗达到CRMRD-、CR、CRi”后，外周血重新出现白血病细胞、或骨髓幼稚/原始细胞占骨髓细胞之比率 ≥5%；②难治：经标准方案诱导化疗至少1个疗程后未获“CR、CRi”的原发性难治性疾病；不符合标准治疗条件的受试者，必须已完成研究者评估后选择的诱导缓解的最佳治疗，接受至少1个完整的诱导缓解治疗周期
4.由中心实验室检测确认受试者骨髓或血液FLT3-ITD突变阳性。如果根据研究者判断，受试者疾病处于快速增殖状态，无法等待中心实验室的试验结果，则可以根据受试者末次干预性治疗结束后进行的当地实验室（为具有监管部门实验室资质认证的本院或外院或第三方检测机构）检测结果评估入组
5.ECOG评分为0-2分
6.预期生存时间≥12周
7.经研究者评估，受试者适合接受试验方案选定的挽救性化疗
8.受试者必须有适当的器官功能，入组前符合下列所有实验室检查结果： a) 凝血功能：国际标准化比值（INR）<1.5 × ULN（无正常值参考范围时，则INR <1.8）和活化部分凝血活酶时间（APTT）1.5 × ULN； b) 电解质：血钾≥3.0 mmol/L；血镁≥0.5 mmol/L； c) 肝功能：ALT和AST ≤2.5× ULN；血清胆红素 ≤1.5× ULN； d) 肾功能：血清肌酐 ≤1.5× ULN；或根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（Ccr）>50 mL/min：
9.受试者须愿意提供治疗前已有的有效诊断证据或接受骨髓检查，和在治疗后接受骨髓检查
10.非哺乳期女性受试者；对有生育能力的女性受试者：筛选期血妊娠检查必须为妊娠阴性，在签署知情同意书至研究治疗末次用药后6个月内无试管取卵计划且同意采取高效避孕措施。 未绝育的男性受试者：在签署知情同意书至研究治疗末次用药后6个月内无捐献精子计划且同意采取高效避孕措施
11.受试者自愿参加本研究，并由本人或监护人或公正见证人（如适用）签署了书面知情同意书
12.受试者或其监护人能够与研究者进行良好的沟通，且受试者愿意依照方案规定完成试验

1.既往接受过FLT3抑制剂治疗者（除外一线治疗方案中作为诱导、巩固和／或维持治疗的索拉菲尼和米哚妥林）
2.随机前2个月内接受过造血干细胞移植，或者筛选期内在造血干细胞移植后因移植物抗宿主病而接受抗GVHD治疗的急慢性GVHD受试者
3.随机前4周或 ≤5×药物半衰期（若明确药物的半衰期则按5倍半衰期算，否则为4周）之内接受过化疗、靶向治疗、抗肿瘤免疫治疗（免疫检查点抑制剂、CAR-T治疗等）、放疗、重大手术（不包括诊断性手术）治疗的受试者
4.随机前4周内接受活疫苗（包括减毒活疫苗）和/或计划入组后接受活疫苗者
5.随机前4周内参加过任何干预性临床试验并接受了试验药物或医疗器械干预（参与一项研究的总生存期随访受试者除外）
6.合并有FLT3-TKD突变【由中心实验室检测确认。如果根据研究者判断，受试者疾病处于快速增殖状态，无法等待中心实验室的试验结果，则可以根据受试者末次干预性治疗结束后进行的当地实验室（为具有监管部门实验室资质认证的本院或外院或第三方检测机构）检测结果评估】
7.诊断为急性早幼粒细胞白血病的受试者
8.受试者患有BCR-ABL阳性白血病（慢性粒细胞白血病急变）
9.受试者既往接受其它肿瘤（除MDS）化疗/放疗后出现继发性AML
10.受试者在二线或之后的治疗中出现血液学复发，或接受过针对难治性疾病的挽救治疗
11.有髓系肉瘤（AML髓外浸润除外），或已知既往或当前存在中枢神经系统侵犯的受试者
12.随机前 5年内合并除AML外的其他恶性肿瘤，不包括：转移或死亡风险可忽略不计（如预期5年OS > 90%）且经治疗后预期可治愈的肿瘤（如宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、接受根治性手术治疗的局限性前列腺癌、根治性手术治疗的乳腺导管原位癌等），或任何已治愈（5年内无疾病复发的证据）的其他肿瘤
13.筛选时患纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅲ~Ⅳ级充血性心力衰竭或者左心室射血分数（LVEF）<45 %，或曾有NYHA分级 3级或4级充血性心力衰竭病史者，除非在随机前1个月内进行了超声心动图检查，显示左心室射血分数≥45％
14.QTcF >480 ms（QTcF采用Fridericia校正公式QTcF = QT / RR0.33计算）者；或者任何具有明显临床意义的严重的心律失常病史（如快速房颤、高度房室传导阻滞、室性心动过速、室性纤维性颤动或尖端扭转型室性心动过速）者
15.随机前6个月内患有以下任意一种疾病者：心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥或外周动脉搭桥植入手术者、充血性心力衰竭、血栓形成或栓塞事件【如脑血管事件（包括短暂性脑缺血发作，但腔隙性脑梗塞除外）、深静脉血栓（除外PICC置管导致的深静脉血栓）、肺栓塞等】
16.筛选期存在难以控制的高血压（尽管接受了降压药物治疗，但收缩压> 160 mmHg，和/或舒张压> 100 mmHg），或既往出现过高血压危象或高血压性脑病
17.筛选期时研究者判断有不能控制的、活动性感染疾病
18.感染人免疫缺陷病毒（HIV）者
19.乙肝活动感染者：HBsAg阳性或者HBcAb阳性者（需进一步检测HBV DNA），且HBV DNA定量≥104 cps/mL或≥2000 IU/mL
20.丙肝活动感染者：丙肝抗体（Anti-HCV）检测阳性者（需进一步检测HCV RNA），且HCV RNA定量检测阳性
21.临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等），或全胃切除的受试者
22.具有明确的胃肠道出血倾向的受试者，研究者认为可能发生消化道大出血者
23.有实体器官移植史者
24.正在接受或随机前2周内接受过治疗量的抗凝药物
25.同时应用其它抗肿瘤药物，包括传统中药
26.研究者判断需长期服用会延长QT间期的药物（如Ia及III类抗心律不齐药物等）
27.具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍者
28.研究者认为患有其它严重急性或慢性疾病、不适合参加临床试验者