多中心，开放，单臂评价CYH33在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床研究

1 患者签署临床筛查知情同意书（ICF）。ICF必须在任何研究特异性操作之前签署。 

2 年龄≥18岁的男性或女性。 

3 Ia期：病理组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤患者，标准治疗方案失败、不耐受或没有标准治疗方案（包含拒绝任何化疗或其他标准治疗方案的患者）。

   Ib期：病理组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、食管和胃食管交界部鳞状细胞癌等实体瘤患者，标准治疗方案失败、不耐受或没有标准治疗方案（包含拒绝任何化疗或其他标准治疗方案的患者）。

注：需提供7张白片复核PI3CA基因突变 ;

目前只纳入腮腺癌和食管癌

4 ECOG体能状况评分0或1分。 

5 预计生存期至少12周。 

6 入选本研究时能吞咽片剂。 

7 根据RECIST 1.1版进行评估，至少有一个可测量病灶。注：之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展。 

8 患者实验室检查符合下列要求，以证实有充分的器官和造血系统功能：

-中性粒细胞绝对值（NEU） ≥ 1.5 × 109/L；

-血红蛋白 （HGB）≥ 80 g/L（在过去两周未输血的情况下）；

-血小板 （PLT）≥ 100× 109/L；

-血清总胆红素（TBIL）≤1.5× ULN（如确诊存在吉尔伯特综合征，允许血清总胆红素≤ 3 × ULN但血清直接胆红素（DBIL）必须 ≤ 1×ULN）；

-天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5× ULN（如存在肝转移，允许AST和ALT均 ≤5 × ULN ）；

-血清肌酐（Scr）≤1.5 ×ULN，如存在不确定的临界值，计算肌酐清除率（Ccr） ≥ 50 mL/分钟（使用Cockcroft and Gault 公式计算，参见附录8）；

-国际标准化（凝血酶原时间）比值（INR） ≤ 1.5， 且活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤ 1.5 × ULN；

-血钾在正常范围内，或经补充剂校正；

-空腹血糖（GLU）≤6.1 mmol/L（≤ 110 mg/dL）；

-糖化血红蛋白（HbA1c）≤ 5.7%；

-血清淀粉酶（AMS）≤1 ×ULN；

-血清脂肪酶（LPS）≤1 ×ULN 

9 根据研究者判断，认为该患者应能遵循研究流程、限制和要求。 

10 育龄期女性患者和男性患者都必须同意自签署知情同意书起，在研究期间至末次给药后6个月内采用有效的避孕措施。

1 患者此前的抗肿瘤治疗史符合下列条件之一：

a. 研究药物给药前接受任何抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗、生物治疗、或者激素治疗等）的末次给药距本研究首次给药少于28天或少于5个半衰期（以时间短者为准）；接受抗肿瘤中药（以中药说明书适应症为准）治疗未经过14天洗脱期；

b. 研究药物给药前28天内进行过外科大手术或尚未从之前的手术中完全恢复（在中国，外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术）；

c. 研究药物给药前28天内接受过放疗（包括全脑放疗）； 

d. 既往接受过PI3K抑制剂治疗且治疗失败的患者。 

2 尚未从既往抗肿瘤治疗的毒性反应中恢复到≤CTCAE 1级），但脱发和色素沉着除外；此前接受过铂类治疗的患者，神经毒性尚未恢复到≤CTCAE 2级；尚未从前次放疗中恢复到≤CTCAE 1级（永久性放射性治疗损害除外）。 

3 存在需要临床干预的中枢神经系统转移或恶性肿瘤相关的癫痫。

此前治疗过的稳定的中枢神经系统转移，无症状的中枢神经系统转移的患者可参加该研究。患者必须在开始接受研究药物治疗≥28天前已经完成了针对中枢神经系统转移的局部治疗（包括放疗和／或手术）。同时，如果患者正在接受类固醇治疗，则必须满足以下标准：

a. 患者必须正在接受稳定剂量或正在减量（≤地塞米松4mg/天或具有同样抗炎效果的的其他类固醇类药物）。

b.研究治疗开始前，类固醇类药物的剂量未出现递增达14天。 

4 确诊胰腺癌的患者；有并发恶性肿瘤或在研究招募5年内有过其他恶性肿瘤的患者（不包括接受过适当治疗的基底或鳞状细胞癌、非黑素瘤皮肤癌或根治性切除的宫颈原位癌）。 

5 有慢性胰腺炎病史或筛选前1年内有急性胰腺炎，或者具有可能增加胰腺炎发生风险的危险因素。 

6 确诊为糖尿病（包括类固醇诱导型糖尿病）的患者。 

7 患者有任何其他具有潜在的胰岛素抵抗风险的并发疾病（例如胰腺疾病、肢端肥大症、库欣综合征）或当前使用具有潜在胰岛素抵抗风险的药物。 

8 研究药物给药前14天内接受过粒细胞集落刺激因子治疗。 

9 研究药物给药前14天内接受过输血或血小板输注治疗。

注：红细胞生成素或促红血球生成素治疗如在招募前即开始使用，可维持治疗。 

10 患者目前正在接受已知有延长QT间期或诱发扭转型室速的风险的药物治疗，且在研究药物开始给药前，既不能停止该治疗也不能够换用另一种药物。 

11 目前正在接受华法林或任何其他香豆素衍生物治疗的患者。 

12 已知对研究药物的同类药物和辅料具有即时或者延迟的超敏反应。 

13 同时或在首次服用研究药物前4周内参与其它治疗性临床试验。如果参与的是非干预性临床试验（例如流行病学研究）或者处于干预性临床试验的生存随访期，则可入选本研究。 

14 乙乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。所有患者在筛查期必须接受HBV和HCV筛查。HBsAg 阳性患者如果HBV DNA检测＜1,000 Copies/ml或200IU/ml 可入组该研究，但研究期间应每3个治疗周期检测HBV DNA，必要时接受抗病毒治疗。HCV抗体阳性患者如果HCV RNA检测阴性则可入组该研究。 

15 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。所有患者在筛查期必须接受HIV筛查，阳性禁止入组。 

16 心脏功能和疾病符合下述情况之一：

a. 筛查期在研究中心的进行3次心电图（ECG）测量，根据采用仪器的QTc公式计算三次平均值，男性QTc> 450毫秒，女性QTc> 470毫秒（使用Fridericia’s公式校正）；

b. 具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II度房室传导阻滞，PR间期 > 250毫秒；

c. 任何增加QTc间期延长的风险因素，例如心衰、低钾血症、先天性QT间期延长综合征、家族性长QT综合征或无原因40岁以下猝死家族史、以及服用任何延长QT间期的药物等；

d. 美国纽约心脏病学会（NYHA）分级 ≥ 3级的充血性心力衰竭；

e. 不稳定心绞痛或新发心绞痛（3个月内）。研究药物给药前6个月内发生过心肌梗死；

f. 根据心脏超声（ECHO）或多门控探测扫描（MUGA）的评价，左心室射血分数（LVEF）< 50%；

g. 根据研究者判断，在最佳药物干预下，高血压仍控制不良（定义为最佳抗高血压药物治疗后收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）；

h. 已经安装或准备安装心脏起搏器的患者。 

17 研究药物给药前3个月内发生过动脉或静脉血栓栓塞事件如脑血管意外（包括TIA）、深静脉血栓或肺栓塞（经过药物或手术治疗后血栓消失或稳定的情况除外）。 

18 存在愈合不良的伤口、溃疡或骨折。 

19 存在严重的临床活动性感染（> CTCAE 2级）。 

20 患者目前有已证实的肺炎或肺间质改变（应审查在基线时进行的用于肿瘤评估的胸部CT扫描，以确认是否存在相关肺部并发症）。 

21 存在需要药物治疗的癫痫。 

22 吞吞咽困难，或患有溃疡性结肠炎、Crohn’s 病；或接受过小肠切除术，小肠切除超过三分之一；或不可控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收障碍综合征等疾病，可能显著影响CYH33的服用或吸收。既往有消化道穿孔病史的患者不可入组。注：小肠切除三分之一以内，经研究者判断不影响药物吸收的患者，可以入组研究。 

23 严重的肝损伤，Child-Pugh分级B和C的末期肝病。 

24 经研究者判断，患者存在具有重大临床意义的病史或疾病状态，任何不稳定或可能影响研究结果评估、受试者安全性或依从性的疾病状态。 

25 妊娠或哺乳期妇女。妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，并经实验室确认人绒毛膜促性腺激素（hCG）检查（>5 mIU/mL）结果呈阳性。哺乳期女性如果停止哺乳，则可参加本研究，但是，在研究治疗完成时/之后不能重新开始哺乳。