GQ1005 在 HER2 表达的晚期实体瘤受试者的首次人体、多中心、开放、剂量递 增和扩展 I 期临床研究

受试者合格标准：

受试者必须符合所有入选标准且不符合任何排除标准方可入选本研究。

第 1 部分剂量递增和第 2 部分剂量扩展的通用入选标准如下：

1. 签署知情同意书（informed consent form，ICF）并能够遵守研究方案。

2. 签署 ICF 当天年龄≥ 18 岁的男性和女性受试者。

3. 预期寿命> 3 个月。

4. ECOG 体能状态评分为 0 或 1。

5. 在研究药物首次给药前 28 天内，通过 ECHO 或 MUGA 扫描显示 LVEF≥ 50%。

6. 组织学或细胞学确诊的恶性肿瘤，且根据 RECIST v1.1 评估存在至少 1 个可测量病灶。

7. 器官功能良好，在筛选期和研究药物首次给药前 7 天内经下列实验室检查结果证实：

检测项

实验室检查值

血小板计数≥ 100,000/mm3；血红蛋白≥ 9g/dL；中性粒细胞绝对计数（absoluteneutrophil count，ANC）≥ 1500/mm3；

血清肌酐（creatinine，CREA）≤ 1.5 × ULN，或估计的 CREA 清除率≥60mL/min（Cockcroft-Gault 公式）ALT 和 AST≤ 3 × ULN（如果存在肝转移，则≤ 5 ×ULN）；总胆红素≤ 1.5 × ULN，或针对 Gilbert 综合征受试者或基线存在肝转移受试者≤ 2× ULN

凝血酶原时间和活化部分促凝血酶原激酶时间≤ 1.5 × ULN

8. 首次治疗前有充分的洗脱期，定义如下：

治疗：洗脱期

大手术≥ 4 周；放射治疗≥ 4 周（如果放射治疗为不涉及腹部的姑息性立体定向放射治疗，则≥ 2 周）；放射性粒子治疗≥ 3 个月；核素治疗≥ 3 个月；自体移植≥ 3 个月

激素治疗≥ 2 周或根据研究者的判断（乳腺癌受试者）

化疗或靶向治疗（包括抗体药物治疗）≥ 2 周（基于 5-氟尿嘧啶（5-FU）的药物、亚叶酸制剂和/或每周一次紫杉醇治疗）；≥ 2 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）（酪氨酸激酶抑制剂）；

≥ 4 周（HER2 靶向生物治疗）；≥ 6 周（亚硝基脲或丝裂霉素 C）；≥ 3 周（任何其他化疗/靶向治疗）；≥ 2 周（有明确抗肿瘤适应症的中成药）

抗肿瘤免疫治疗≥ 4 周

任何试验用药物或治疗≥ 4 周

CYP3A4 强效抑制剂≥ 1 周

有机阴离子转运多肽（OATP）抑制剂≥ 1 周

仅针对于第 2a 部分的入选标准：

10. 标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2 过表达的（IHC 3+或 IHC 2+且 ISH* +）晚期/不可切除或转移性乳腺癌。

仅针对于第 2b 部分的入选标准：

11. 标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2 低表达的晚期、或不可切除的、或转移性的乳腺癌（IHC 2+且 ISH*–或 ISH 未知，或 IHC 1+）。

仅针对于第 2b 部分的入选标准：

12. 标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2 外显子 19 或20 突变的非小细胞肺癌。

仅针对于第 2d 部分的入选标准：

13. 标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2 表达的晚期/不可切除或转移性实体瘤，首选 HER2 过表达（IHC 3+或 IHC 2+或 ISH* +）的胃或胃食管交界处腺癌；其他优选肿瘤类型包括 HER2 过表达（IHC 3+或 IHC 2+ 或 ISH* +）的尿路上皮癌、胆道癌、子宫内膜癌；乳腺癌、非小细胞肺癌除外。

受试者必须不符合以下任何排除标准才能入组本研究。

1. 临床活动性脑转移，定义为未经治疗且有症状，或需要用类固醇或抗惊厥药物治疗以控制相关症状。经治疗的无症状脑转移且不需要类固醇治疗的受试者，如果他们已经从放射治疗的急性毒性中恢复，则可以纳入本研究。

2. 心血管功能障碍或有临床意义的心脏疾病，包括但不限于：

• 有症状的充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）（纽约心脏病协会 II 级至IV 级）或需要治疗的严重心律失常；

• 首次给药前 6 个月内有心肌梗死或者肌钙蛋白水平与心肌梗死一致（根据美国心脏病学会指南定义）的病史，以及在研究药物首次给药前 6 个月内或有不稳定型心绞痛；

• 筛选时除右束支传导阻滞外，QTcF 延长> 460 毫秒（ms）（男性）和> 470 ms（女性）。

3. 有临床意义的急慢性肺部疾病（例如，间质性肺炎、肺部感染、肺纤维化和严重放射性肺炎），或根据筛选时的影像检查怀疑患有肺部疾病的受试者，或需要吸氧的受试者。

4. 已知对重组人源化抗 HER2 单抗-DXd 偶联剂药物及其组分过敏者或对人源化单克隆抗体产品过敏者。

5. 控制不佳的胸腔积液、腹腔积液或心包积液；

6. 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未缓解，定义为毒性（脱发除外）尚未缓解至≤ 1 级或基线水平，对于有慢性 2 级毒性的受试者是否有资格参加研究，需由研究者判断。

7. 既往蒽环类药物暴露剂量达到以下标准：阿霉素>500mg/m2，表柔比星＞900mg/m2；吡柔比星＞950mg/m2；米托蒽醌＞120mg/m2；其他（即脂质体多柔比星或其他蒽环类药物＞相当于 500mg/m2的阿霉素）；如果使用多于一种蒽环类药物，那么累计剂量不得超过相当于 500mg/m2的阿霉素。

8. 存在需要静脉输注抗生素、抗病毒药或抗真菌药治疗的活动性感染。

9. 已知存在人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染。

10. 活动性丙型肝炎病毒感染（丙型肝炎病毒[hepatitis C virus，HCV]抗体阳性且 HCVRNA 高于参考值上限），或活动性乙型肝炎病毒感染（hepatitis B virus，HBV）（乙型肝炎表面抗原[hepatitis B surface antigen，HBsAg]阳性和/或乙型肝炎核心抗体[HBcAb]阳性且 HBV-DNA 定量≥2000 U/ml）；慢性乙型病毒性肝炎受试者若符合入组条件，这些受试者需要同意每月进行一次脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）检测并根据指征接受适当的抗病毒治疗（如有指征）。

11. 研究药物首次给药前 30 天内接种活疫苗。

12. 既往或当前存在任何伴随疾病、治疗或实验室检查异常的证据，研究者认为可能混淆试验结果或干扰受试者参与和依从性。

13. 接受过包含有拓扑异构酶 I 抑制剂依喜替康衍生物的抗体偶联药物治疗。

14. 哺乳期妇女或首次治疗前 7 天内进行妊娠试验证实怀孕的妇女。

15. 在研究期间和研究药物末次给药后至少 7 个月内，不愿意避孕。

16. 受试者在过去 3 年内患有多种原发性恶性肿瘤，充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位疾病、已治愈的对侧乳腺癌除外。