一项抗CD47单抗AK117在中高危骨髓增生异常综合征中的I/II 期临床研究

1. 能够签署书面的知情同意书。

2. 入组时年龄≥18 周岁，男女均可。

3. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分为 0~2 分。

4. 预期生存期≥12 周。

5. 对于研究疾病，符合以下其中一种情况可以入组：a) 针对 Ia 期受试者：存在病理确诊的符合世界卫生组织（WHO）2016 诊断标准的复发/难治性中高危（IPSS-R 积分>3 分）MDS 患者，或对去甲基药物或其它药物治疗不能耐受（例如治疗期间发生导致永久停药的药物相关性 3 级及 3 级以上肝、肾毒性），且研究者判断无其它适当治疗。

 复发性 MDS 诊断标准：根据 MDS 国际工作组（IWG）2006 疗效评估标准，在接受标准去甲基化治疗、且获得完全缓解或部分缓解或血液学改善后，至少出现下列 1 项：①骨髓原始细胞回升至治疗前水平；②ANC 或 PLT 较最佳疗效时下降≥50%；③HGB 下降≥15 g/L 或依赖输血。

 难治性 MDS 诊断标准：在接受标准去甲基化治疗后，符合 MDS IWG 2006疗效标准中治疗后“疾病稳定”、“失败”、“疾病进展”诊断标准的患者。

b) 针对 Ib 期剂量递增阶段受试者：存在病理确诊的符合 WHO 2016 诊断标准的中高危（IPSS-R 积分>3 分）MDS 患者。

c) 针对 Ib 期剂量扩展阶段和 II 期受试者：存在病理确诊的符合 WHO 2016 诊断标准的初治中高危（IPSS-R 积分>3 分）MDS 患者。

 不适合或拒绝接受强化疗及异基因造血干细胞移植（因年龄、合并症、没有合适供体等因素）；

 未接受过去甲基化治疗的初治 MDS 患者（允许接受过输血、造血生长因子及补充造血原料等治疗）。

6. 受试者须愿意提供治疗前已有的有效诊断证据或接受骨髓穿刺和骨髓活检，且愿意在接受治疗前后进行骨髓穿刺和骨髓活检。

7. 首次给药前 7 天内白细胞计数（WBC）≤ 25×103/μL（允许接受羟基脲或白细胞去除术治疗达到该标准）。

8. 通过以下要求确定良好的器官功能：

a) 肾脏：

i. 血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或内生肌酐清除率*(CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/min* 将采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrClCrCl (mL/min) = {(140 - 年龄) × 体重 (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72)其中男性的 F = 1，女性的 F = 0.85；SCr = 血清肌酐。

ii. 尿蛋白 < 2+ 或 24 小时（h）尿蛋白定量 < 1.0 g。 

b) 肝脏：

i. 血清总胆红素（TBil） ≤ 1.5 × ULN

ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN

iii. 血清白蛋白（ALB）≥ 30 g/L

c) 凝血功能：国际标准化比率（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5 × ULN

9. 具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前 3 天内进行尿液或血清妊娠检查（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的 120 天内持续使用采用避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。

10. 如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的第 120 天采取有效的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。

11. 受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。

1. MDS 转化为 AML 的患者，定义为骨髓涂片中原始及幼稚细胞≥20%，或存在 AML特征性的克隆性改变如 t（15;17），t（8;21），t（16;16），inv（16）。

2. 治疗相关的 MDS（t-MDS）、骨髓增殖性疾病（MPN）转化的 MDS。 

3. 包括慢性粒单核细胞白血病在内的 MDS/MPN。 

4. IPSS-R 评分为极低危或低危（IPSS-R 积分≤3 分）的 MDS 患者。

5. 受试者在入组前 3 年内患有其他恶性肿瘤。不排除患有其他恶性肿瘤通过局部治疗已治愈的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。

6. 既往有慢性溶血性贫血病史或筛选期溶血试验阳性。

7. 异基因造血干细胞移植后复发的患者。

8. 在首次给药前 3 周内接受过最后一次全身性抗肿瘤治疗，包括去甲基药物治疗（如阿扎胞苷、地西他滨）、化疗等；首次给药前 2 周内接受过激素抗肿瘤治疗、非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的 IL-11）；首次给药前 1 周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。

9. 既往接受过免疫治疗，包括免疫检查点激动剂（如：CDR7、SIRPα抗体等）、免疫检查点抑制剂（如：抗 PD-1/L1 抗体、抗 CTLA-4 抗体等）等针对肿瘤免疫作用机制的治疗的受试者。

10. 同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期。

11. 活动性的未控制的凝血障碍，需要治疗性使用抗凝药物（如华法林、低分子肝素等）治疗的患者。

12. 患有在过去两年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗。

13. 当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的 2 级及以上）、不稳定型心绞痛、急性心肌缺血、控制不佳的心律失常、失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。

14. 首次给药前 6 个月内存在食管胃底静脉曲张，严重溃疡，伤口未愈，胃肠穿孔，腹瘘，胃肠梗阻，腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史；首次给药前 6 个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI CTCAE 5.0 版 3 级及以上的静脉血栓栓塞事件，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病；首次给药 6 个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其它任何严重血栓栓塞的病史（植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血栓栓塞）；肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B 级或更为严重肝硬化；当前存在高血压且经口服降压药物治疗后收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg。 15. 活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史。

16. 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；在首次给药前两周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）。

17. 在首次给药前 30 天内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的 30天内有重大外科手术计划者（由研究者决定）。

18. 存在免疫缺陷病史；HIV 抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂。

19. 已知存在活动性肺结核（TB），怀疑有活动性 TB 的受试者，需进行临床检查排除（如痰结核菌检查、胸片等）；已知的活动性梅毒感染。

20. 活动性乙型肝炎受试者（定义为 HBsAg 阳性且 HBV-DNA 超过 1000 拷贝/mL（200IU/mL）或高于检测下限），对于患有乙型肝炎的受试者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗；活动性的丙型肝炎受试者（定义为 HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 水平高于检测下限）。

21. 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至 NCI CTCAE 5.0 版 0 级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。

22. 在首次给药前的 30 天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。

23. 已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。

24. 已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史。

25. 妊娠期或哺乳期女性。

26. 既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益。

27. 不受控制的代谢紊乱；或非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病；或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性等。