一项评估KIN-2787治疗BRAF和/或NRAS突变阳性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的1/1b期、开放性、多中心研究

1. 在进行任何研究特定程序之前，要求受试者已签署书面知情同意书。 

2. 签署知情同意书（ICF）时年满18岁（或达到当地法规规定的法定成年年龄）的男性或女性。 

3. 经组织学或细胞学确诊为转移性或晚期恶性肿瘤，具体如下： 

 A部分-任何晚期或转移性实体瘤  B部分队列1  - 不可切除的局部晚期（AJCC  III期）或转移性（AJCC  IV期）NSCLC 

 B部分队列2  - 不可切除的局部晚期（AJCC  III期）或转移性（AJCC  IV期）黑色素瘤

 B部分队列3 - 任何不可切除的局部晚期（AJCC III期或基于其他分期系统的相似分期）或转移性（AJCC IV期）实体瘤（NSCLC或黑色素瘤除外） 

4. 受试者必须既往接受过适合其肿瘤类型和疾病分期的当地批准的标准治疗，或研究者认为受试者不太可能耐受适当的标准治疗或无法从适当的标准治疗中获得有临床意义的获益。 

 在A1部分，I类BRAF突变驱动的特定癌症（例如，NSCLC、黑色素瘤、CRC和间变性甲状腺癌）受试者既往应接受过当地监管机构批准的BRAF抑制剂（联合或不联合已获批的MEK抑制剂）治疗（如果当地可以使用此类治疗[下文中称为“此类治疗”]）。此外，此类治疗必须产生临床获益，例如客观肿瘤体积缩小（即完全缓解[CR]或部分缓解[PR]）或持续疾病控制（例如持续疾病稳定）或治疗医师确定临床症状显著改善。该标准的例外情况和说明如下： ○ 如果对此类治疗存在医学禁忌症，则受试者可以参加本研究。 

○ 如果此类治疗完成时间与研究入组之间间隔超过12周，则受试者可以参加本研究。

○ 但是，如果此类治疗完成时间与研究入组之间间隔不到12周，则受试者不得参加本试验。如果受试者满足所有其他条件，一旦所述治疗完成时间与研究入组之间间隔达到12周，则受试者可以参加本研究。 

○ 在这12周内接受干预性抗肿瘤治疗（用于治疗本试验中考虑治疗的肿瘤类型）不会导致受试者不符合入组资格，但需遵守其他有关治疗后恢复和洗脱期的要求。 

○ 如果接受了此类治疗用于治疗转移性疾病，并且未产生临床获益（定义见上文），则受试者可能不能参加本试验。 

○ 但是，如果接受此类治疗作为辅助治疗，则关于已获批BRAF抑制剂治疗的要求不适用，因为辅助治疗满足了该要求。但是，辅助治疗完成与研究入组之间间隔必须达到12周。 

5. 受试者患有BRAF突变肿瘤（任何类型）或 NRAS突变黑色素瘤，且该突变已通过之前在CLIA认证的实验室（美国）进行的或根据当地监管要求（其他国家）进行的肿瘤组织或循环肿瘤（血液）核酸（ctDNA）基因组分析证实。

 A1部分（单药治疗）-携带I类BRAF突变（V600突变）、II类BRAF突变或III类BRAF突变的任何肿瘤受试者，或携带NRAS突变的黑色素瘤受试者 

 A2部分（联合治疗）-携带II类BRAF突变或III类BRAF突变的任何肿瘤受试者，或携带NRAS突变的黑色素瘤受试者 

 B部分（所有队列）-携带II类BRAF突变或III类BRAF突变的任何肿瘤受试者 BRAF突变的详细描述列于附录A，表19。 

6. 愿意提供最近5年内获得的存档肿瘤组织标本（福尔马林固定石蜡包埋[FFPE]标本）（如果有）。 

7. 如果医学上可行，愿意接受治疗前肿瘤活检。若在签署知情同意书前2个月内的受试者未接受干预性全身抗癌治疗且获得FFPE肿瘤活检标本，则视为完成治疗前肿瘤活检。 

8. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST  v1.1）（附录B），必须具有可测量或可评估病灶。注：对于B部分，仅接受具有可测量病灶的受试者。 

9. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0 - 2。对于A2部分：ECOG要求为0或1。 

10. 研究者认为，预期寿命 > 3个月。 

11. 经Fredericia公式校正的QT间 期（QTcF）≤ 470 ms（基于筛选期3次测量的平均值）。 

12. 筛选时进行充分的血液学实验室评估，具体如下： 

 ANC ≥ 1.5 x 109/L 

 血小板≥ 75 × 109/L；对于A2部分：≥ 100 × 109/L（未输血的情况下，即距离最近一次输血至少已有7天） 

 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（距离最近一次输血至少已有7天） 

13. 进行充分的肾脏实验室评估，具体如下：  血清肌酐≤ 1.5 × ULN或估计肌酐清除率≥ 50 mL/min（使用机构的方法标准计算） 

14. 进行充分的肝实验室评估，具体如下： 

 丙氨酸氨基转移酶（A LT）和AST ≤ 2.5 × ULN，或≤ 5 × ULN（在存在肝转移时 ）。 

 血清总胆红素≤ 1.5 × ULN（对于记录Gilbert综合症的受试者，< 2.0 × ULN）。 

15. 进行充分的凝血实验室评估，具体如下：

  凝血酶原时间（PT）或部分凝血活酶时间（PTT）< 1.5 × ULN，或国际标准化比例（INR）< 1.5或在目标范围内或< 3.0（如果正在进行预防性抗凝治疗）。 

16. 能够吞咽、口含和吸收口服药物

食物效应评估的特定入选标准 

17. 能够在30分钟内进食完标准化高脂高热量早餐。 

18. 能够禁食 ≥ 10小时。

1. 临床活动性或临床进行性脑转移 

2. 既往接受过任何已获批或在研小分子BRAF靶向抑制剂、MEK靶向抑制剂或MAPK靶向抑制剂治疗的I类BRAF突变驱动实体瘤（NSCLC、黑色素瘤、CRC和间变性甲状腺癌除外）的受试者不得入组A部分 

3. B部分排除既往接受过任何已获批或在研小分子BRAF靶向抑制剂、MEK靶向抑制剂或MAPK靶向抑制剂治疗的受试者 

4. 前6个月内发生心肌梗死、有症状性充血性心脏衰竭（纽约心脏病协会分级大于II级）、不稳定型心绞痛或需要药物治疗的心律失常 

5. 存在导致无法口服药物的胃肠道疾病、吸收不良综合征、需要静脉营养、未控制的炎症性胃肠道疾病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎） 

6. 活动性感染 

7. 活动性、不受控制的细菌、真菌或病毒感染 

8. 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未消退，或未达到其他入组资格标准中规定的水平，脱发除外。 

9. 首次使用研究药物前21天内接受过全身性抗肿瘤治疗。肿瘤免疫疗法引起的急性毒性必须已痊愈。允许合并使用激素剥夺疗法治疗激素难控制性前列腺癌或乳腺癌 。如果目前入组了另一项试验性研究， 距离另一项试验用器械或药物研究结束必须己满5个半衰期或至少21天。 

10. 14天内接受过治疗性或姑息性放疗（不涉及中枢神经系统）。 

11. 21天内使用CYP3A的强效抑制剂或诱导剂 

12. 在第1周期第1天前7天内使用和计划在研究期间使用质子泵抑制剂。 

13. 28天内接受过大手术 

14. 不愿意在研究期间至研究药物末次给药后30天（女性）或90天（男性）内采取可接受的有效避孕方法的男性和有生育能力的女性 

15. 哺乳期女性或计划在研究期间至研究药物末次给药后30天内哺乳的女性 

16. 血清妊娠试验阳性或计划在研究期间备孕的女性 

17. 已知对给药期间给予的任何药品过敏 

18. Noonan综合征或其他RAS通路病综合征的病史 

19. 血压≥ 150/100 mmHg 

20. 研究者认为受试者无法提供书面知情同意和/或遵守所有必需的研究程序和访视