评价 LBL-015 治疗晚期恶性肿瘤患者安全性、耐受性、药物代谢动力学及疗效的多中心、开放性 I/II 期临床研究

1) 同意遵循试验治疗方案和访视计划，自愿入组，并书面签署知情同意书；

2) 签署知情同意书时年龄≥18 且≤ 75 岁，性别不限；

3) 经组织学和/或细胞学证实的标准治疗失败、无标准治疗或现阶段不适用标准治疗的复发或转移性的晚期肿瘤患者，包括实体瘤及淋巴瘤；

4)Ⅱ期研究阶段：经组织学或细胞学确诊的食管鳞癌、原发性肝癌、宫颈癌等晚期恶性肿瘤。

5) 东部肿瘤协作组织体力状况评分标准（ECOG）PS 为 0~1 分

6) 预期生存时间至少 12 周；

7) 依据 iRECIST（实体肿瘤患者）或 Lugano 2014（淋巴瘤患者）标准评价，Ⅰ期研究阶段要求受试者至少有一个可评估病灶；Ⅱ期研究阶段入组受试者具有至少有 1 个可测量靶病灶

8) 有足够的器官和骨髓功能，符合以下实验室检查结果：

 骨髓功能（筛选前 4 周内未经输血，2 周内未使用 G-CSF、GM-CSF 等集落刺激因子）：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板（PLT）≥75×10^9/L；血红蛋白（HGB）≥90 g/L；

 肝功能：血清总胆红素≤1.5 倍正常值上限（ULN），吉尔伯特综合征（Gilbert’s syndrome）患者（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理证据的情况下表现为非结合胆红素升高）除外；无肝转移患者，AST 和 ALT≤3.0 倍 ULN，原发性肝癌或存在肿瘤肝转移者要求 ALT 和AST≤5 倍 ULN；

 肾功能：血清肌酐清除率（CrCL）≥50 mL/min（采用 Cockcroft-Gault 公式计算）；

 凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5 倍 ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 倍 ULN（接受抗凝治疗的患者除外）；

 Child-Pugh 肝功能评级：A 级或评分≤7 分的 B级；

9) 具有生育能力的男性和育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后 6 个月内采取高效避孕措施（包括禁欲、宫内节育器、各类激素避孕、正确使用避孕套等）；育龄期女性包括绝经前女性和绝经后 2 年内的女性。育龄期女性在首次试验药物给药前 7 天内的妊娠检测结果必须为阴性。

1) 在首次使用研究药物前 4 周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免 疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：

 亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次使用研究药物前 6 周内； 

 口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前 2 周或药物的 5 个 半衰期内（以时间长的为准）； 

 有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前 2 周内； 

2) 在首次使用研究药物前 4 周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗；

3) 既往接受过针对 PD-1/PD-L1 及 TGF-β双功能抗体药物或接受过 PD-1/PD-L1 与 TGF-β靶点药物联合治疗的治疗者； 

4) 在首次使用研究药物前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或 出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术； 

5) 在首次使用研究药物前 14 天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、 白介素-2、干扰素等； 

6) 在首次使用研究药物前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松＞10mg/ 天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗； 除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗； 短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）； 

7) 具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组； 

8) Ⅱ期研究阶段：筛选前 5 年内患有另一种恶性肿瘤，已经接受过潜在根治性治 疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外； 

9) 有活动性感染，且目前需要静脉抗感染治疗者； 10) 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于： 

 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度 房室传导阻滞等； 

 静息状态下，经 Fridericia 法校正的 QT 间期（QTcF）均值＞450 ms； 

 首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、 脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件； 

 存在美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II 级的心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50％，或有其他研究者判断具有高风险的结 构性心脏病；

 临床无法控制的高血压（收缩压≥150 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg）； 

11) 存在临床不可控制的胸腔积液、心包积液或腹水，需要反复引流或医疗干预者；

12) 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑 狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I 型 糖尿病患者； 

13) 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价≤1 级（研究者判 断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定 的甲状腺功能减退等）； 

14) 同种异体器官移植病史和异体造血干细胞移植史，无需要使用免疫抑制剂者 （如角膜移植者）除外； 

15) 已知既往曾在使用大分子蛋白类药物时，出现≥3 级的输液相关反应；

16) 已知既往对抗体类药物治疗有严重的超敏反应或已知对研究药物处方中任何组 分过敏； 

17) 曾接受免疫治疗并出现≥ 3 级 irAE 或≥2 级免疫相关性心肌炎； 18) 有免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性。 

19) 活动性肝炎（乙肝：乙肝病毒表面抗原（HBsAg）检测结果呈阳性同时 HBV- DNA 拷贝数>研究中心参考值范围或丙肝：活动性丙型肝炎（HCV 抗体阳性但 HCV-RNA<研究中心检测下限的患者允许纳入）；

20) 既往或目前患有间质性肺病者（除外不需要激素治疗的放射性肺纤维化）； 

21) 首次给药前 4 周内或计划在研究期间及给药后 4 周内接受活疫苗接种者，活疫 苗包括不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗芽孢杆 菌（BCG）和伤寒疫苗等；在首次试验药物输注前 3 天及 DLT 观察期内不允 许接受 COVID-19 疫苗； 

22) 妊娠期或哺乳期女性； 

23) 研究者认为受试者存在其他可能影响依从性或不适合参加本研究的情况。