一项多中心、开放性的Ⅰ期临床研究，评估GH21胶囊治疗晚期实体瘤患者 的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步有效性

1. 患者或其法定代理人能够理解并自愿签署书面知情同意书（在开始本研究和任何研究程序前）；

2. 年龄≥18 岁，男女不限；

3. 剂量递增阶段：经组织学或细胞学确诊存在局部晚期或转移性实体瘤，且既往标准治疗失败，或无标准治疗方案，或研究者认为无有效的标准治疗的患者；

剂量扩展阶段：经组织学或细胞学确诊存在局部晚期或转移性实体瘤，且既往标准治疗失败，或无标准治疗方案，或研究者认为无有效的标准治疗的患者，且满足以下任一条件：

1) KRAS G12C基因突变阳性的 NSCLC、胰腺癌、结直肠癌等患者：

a) 受试者可提供基因检测报告证明 KRAS G12C基因突变阳性；

b) 受试者需自愿接受血液样本采集用于基因检测（允许额外提供组织样本），检测结果为阳性者；

2) 既往接受过化疗治疗失败（定义为：不耐受或疾病进展）的NSCLC、头颈部癌和食管癌患者；

3) 既往接受过其它 RTK（EGFR、FGFR、HER2、c-MET 等）抑制剂治疗后耐药的晚期实体瘤患者；允许以下任何一种情况：

a) 受试者可提供最近 1 次疾病进展后的基因检测报告；

b) 受试者需自愿接受血液样本采集用于基因检测（允许额外提供组织样本）；

4. 患者必须具有至少一个符合 RECIST v1.1 定义的可测量的病灶（如果没有未经放射性治疗的可测量病灶作为靶病灶时，可选择首次给药≥4周前接受过放射性治疗且影像学证实发生进展的病灶作为靶病灶）；

5. 预期生存期≥3 个月；

6. 剂量递增阶段：ECOG 评分 0-1；剂量扩展阶段：ECOG 评分为 0-2；

7. 患者必须具有足够的器官功能，定义如下：

血液进行筛选期实验室检查的前14天内不允许给予任何血液成分、造血刺激因子（包括粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、促红细胞生成素和血小板生成素等）。

中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L

血小板≥75×10^9/L；

血红蛋白≥90g/L；

肾脏

血肌酐≤1.5倍正常值上限（ULN）或使用改良Cockcroft-Gault方程计算得出的肌酐清除率≥60ml/min；

肝脏

血清总胆红素≤1.5×ULN，或总胆红素水平>1.5×ULN且直接胆红素≤ULN；

 AST/ALT≤3×ULN；若为肝转移者，AST/ALT≤5×ULN；

凝血功能

国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，患者正在接受抗凝剂治疗（INR<2.5×ULN），并且PT或PTT在抗凝剂预期使用的治疗范围内；

活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝剂治疗（APTT<2.5×ULN），并且PT或PTT在抗凝剂预期使用的治疗范围内;

8. 具有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署知情同意书开始直至研究药物末次给药后90天期间采取可靠的避孕措施。育龄期女性包括绝经前女性和绝经后2年内的女性。育龄期女性在首次研究药物给药前≤7天内的妊娠检测结果必须为阴性。

1. 受试者苏氨酸蛋白激酶（BRAF）、鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）非G12、非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 11（PTPN11）（SHP2）发生突变；

2. 筛选前 3 年内曾诊断为任何其他恶性肿瘤，除外经根治性的非黑色素瘤皮肤癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌；

3. 伴有已确诊的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的患者；

4. 既往接受过 SHP2 抑制剂的患者；

5. 对试验药物或任何辅料成分过敏的患者；

6. 首次给药前 28 天内接受过大手术者；

7. 有证据表明有下列心脏疾病：

a) 首次给药前 6 个月内有急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉旁路移植术、脑血管意外或短暂性脑缺血发作；

b) 筛选时根据纽约心脏协会心功能分级判定为 III-IV 级心力衰竭；

c) 筛选时超声心动图（ECHO）显示左室射血分数（LVEF）≤50%；

d) 筛选时 Fridericia 法校正的 QT 间期（QTcF）≥450m（s 男性），≥470ms（女性）；

e) 筛选时存在经药物治疗后仍控制不良的高血压（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；

8. 在规定的时间范围内，首剂服用试验药物之前，接受过以下任何一种抗癌治疗者：

a) 在首次给药前14天内接受过任何具有抗肿瘤活性的中草药或中成药治疗；

b) 首次给药前14天内服用过小分子酪氨酸激酶抑制剂；

c) 首次给药前21天内接受过化疗、生物制剂及免疫治疗；

9. 吞咽困难或患有影响药物吸收的胃肠道疾病或其它吸收不良情况，比如肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、短肠综合征、胃排空障碍或首次给药前有严重的胃肠道相关毒性且未恢复至 2 级以下；或证实患有临床上显著或急性胃肠道疾病；

10. 乙型肝炎病毒感染者（HBsAg 阳性且 HBV DNA＜正常值上限可入组）；或丙型肝炎病毒感染者（定义为 HCV 抗体阳性，且 HCV RNA＞正常值上限）；或人类免疫缺陷病毒感染者（定义为 HIV 抗体阳性）；或梅毒螺旋体感染者（定义为 TP-Ab 阳性）；

11. 首次给药前 28 天内，存在需要抗感染治疗的活动性感染（≥2 级）或有不明原因发热超过 38℃；

12. 首次给药前既往抗肿瘤治疗引起的任何毒性尚未恢复 CTCAE 5.0 等级评价≤1 级（除非脱发、2 级的外周神经病变和或其他不构成安全风险的≤2 级不良事件）；

13. 首次给药前 28 天内接受过放射性治疗或在试验期间直至末次用药后30 天内需要接受放射性治疗；不包括非靶病灶的姑息治疗；

14. 首次给药前 28 天内参加过其他临床试验者；

15. 妊娠期、哺乳期妇女；

16. 研究者认为存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究者。