阿法替尼(afatinib、BIBW 2992、Gilotrif)是一种第二代不可逆酪氨酸激酶抑制剂。
研究患者特征
来自41个国家的3966名患者被纳入总体分析。共28名患者为ERBB2突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC):原始分析中包括16名ERBB2突变患者;此后又确定了另外12名患者并将其纳入本分析中。这些患者入组于欧洲(瑞士8名患者,西班牙2名,比利时,德国,荷兰和斯洛文尼亚各1名),中国台湾(11名患者),以色列(2名患者)和阿根廷(1名患者)。ERBB2突变阳性患者的特征总结在上表中;中位年龄为55岁(范围:39至93岁),16名患者(57%)为女性,组织学类型均为腺癌。
记录了所有28名患者的治疗史。总的来说,这一人群中患者接受过多线治疗;大多数患者至少接受过一种系统治疗(n=26;93%),16名(57%)接受过三种或更多种的系统治疗。10名患者(36%)接受过第一代EGFR TKI(厄洛替尼和/或吉非替尼),只有一名患者同时发生EGFR突变(外显子19缺失)。7名患者(25%)曾接受过抗ErbB2治疗,4名仅接受过曲妥珠单抗治疗,3名接受过曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗。
开始阿法替尼治疗:11名患者(39%)的起始剂量为50mg每天一次,17名患者(61%)的起始剂量为40mg每天一次。
ERBB2突变类型
共12名患者有特定ERBB2突变类型的信息;所有突变都发生于外显子20。
在这12名患者中,最常报告的ERBB2突变是外显子20的p.A775_G776insYVMA插入(10名患者,83%)。这种插入发生在氨基酸776-779处,可分别称之为2325/YVMA,Y772-A775dup,p.A771-M774dup,ErbB2 G776-YVMA和ErbB2YVMA。另一种突变是M774重复(2名患者,17%)。
ERBB2突变阳性患者的总体疗效
所有ERBB2突变(N=28)患者的中位至治疗失败时间(TTF)为2.9个月。8名患者(29%)接受阿法替尼治疗超过1年。16名患者(57%)可获得肿瘤反应数据。
在这些患者中,客观反应率(ORR)为19%(3名患者达到部分反应PR),疾病控制率(DCR)为69%(8名患者疾病稳定SD,3名患者PR)。
各ERBB2突变亚型患者的疗效
根据ERBB2突变类型进行亚组分析,p.A775_G776insYVMA插入突变(n=10;本研究人群中最常见的ERBB2突变类型)患者的中位TTF为9.6个月,4名患者(40%))接受阿法替尼治疗超过1年。6名p.A775_G776insYVMA插入患者(60%)可获得肿瘤反应数据;在这些患者中,ORR为33%(2名患者PR;见下文典型病例),DCR为100%(4名患者SD,2名患者PR)。
携带其他ERBB2突变的两名患者(均为M774重复突变)接受阿法替尼治疗均未超过一年;中位TTF为1.9个月。这两名患者均无法获得反应数据,无法计算ORR和DCR。
典型病例:阿法替尼治疗后实现部分反应的中国台湾患者
一名来自中国台湾的67岁男性(有吸烟史),患有IV期肺腺癌,EGFR和ALK野生型,外显子20存在p.A775_G776insYVMA插入ERBB2突变。他接受过一线化疗顺铂/培美曲塞;在一线化疗失败后,以40mg开始接受阿法替尼单药治疗,患者实现PR,阿法替尼单药治疗236天直至检测到疾病进展(阿法替尼单药治疗的无进展生存期为7.8个月)。
进展后,患者继续服用阿法替尼,观察到明显的获益,尝试通过加入其他抗癌药物联合治疗实现更大程度的反应。患者接受紫杉醇+阿法替尼治疗172天。然后停用紫杉醇,继续使用阿法替尼的同时加入吉西他滨;由于耐受性差,仅给予一剂吉西他滨。他随后仍接受阿法替尼单药治疗。患者接受阿法替尼治疗共508天(包括单药治疗和联合治疗时间),TTF为16.7个月。
对真实世界临床实践中接受治疗的患者进行分析,结果进一步证明了阿法替尼在ERBB2突变阳性NSCLC中的活性,提示鉴定携带某些突变(如外显子20的p.A775_G776ins / YVMA插入)的特定患者亚组,可有助于优化ErbB2靶向治疗结果。
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