黑色素瘤中检测出原癌基因B-RAF(BRAF)突变后可以使用靶向治疗BRAF和MEK抑制剂。曲美替尼(Trametinib、Mekinist)是一种可逆的、高选择性抑制剂,被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼(Dabrafenib、Tafinlar)是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。
在BREAK临床试验中可以看出,达拉非尼作为单药并未表现出明显的心血管毒性。而据报道,曲美替尼可能是由于抑制MAPK通路的心脏保护功能,可引起高血压、外周性水肿和心肌病。两种药物联合治疗会增加心血管毒性,导致射血分数减少、肺栓塞、心肌病、高血压和低血压。
本病例报告首次记录了达拉非尼和曲美替尼联合治疗相关的心包积液,该不良事件引发心脏压塞。
病例报告
2015年,一名52岁的男性患者出现左侧腹股沟恶性黑色素瘤,需要局部切除,浅深腹股沟解剖。淋巴结检查提示残留恶性黑色素瘤阳性。使用计算机断层扫描(CT)和正电子发射断层扫描(PET)扫描成像,诊断为临床III期不可切除性黑色素瘤,分子病理学显示BRAFV600E突变阳性。乳酸脱氢酶等生化参数正常。没有合并症或自身免疫性疾病。患者开始接受伊匹单抗(ipilimumab)治疗。
在开始伊匹单抗治疗时,左下肢有水肿的证据。多普勒成像证实了左侧小隐静脉的闭塞性血栓,给予患者低分子量肝素。患者于2015年3月30日至6月4日完成了4个周期的伊匹单抗治疗。唯一报告的副作用是间歇性轻度红斑性斑丘疹。2015年7月6日重复PET扫描显示疾病进展。2015年8月10日开始转为接受达拉非尼+曲美替尼联合治疗,但在2周后停药,因为在6周内体重增加了27 kg。
除外周水肿之外,患者在2015年8月31日经超声心动图确诊心包积液,医疗干预或停用达拉非尼和曲美替尼后均没有改善。重复超声心动图显示心包积液增加,患者于2015年9月25日入院,心脏压塞需要心包穿刺引流750 mL渗出液。细胞病理学非恶性,培养物无菌。自身免疫病因的检查结果为阴性。患者接受了类固醇和利尿剂治疗,反应良好。
考虑迟发性自身免疫性心包炎和心脏压塞的可能,可归因于伊匹单抗的免疫相关不良事件,使用皮质类固醇后不良事件迅速消退。联系达拉非尼和曲美替尼相关制药公司,确认之前没有关于两种药物联合治疗相关心包积液的报道。
在心脏评估正常后,2015年11月20日患者重新开始使用达拉非尼和曲美替尼治疗。然而,由于心包积液复发,2015年12月27日治疗中断。需行心包开窗术,且活检报告为非特异性慢性炎症。心包液分析显示无菌渗出物,没有恶性肿瘤迹象。在这次住院期间,心包窗关闭需要电视胸腔镜(VATS)下再次进行开窗引流术,排出1.5L渗出液。患者出现室性心律失常,对胺碘酮治疗有反应。随后的超声心动图显示射血分数为61%。由于持续接受利尿剂,患者的肾功能轻度受损,肌酐为109μmol/L。
2016年1月15日再次开始接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗,但由于心包积液量迅速增加和外周水肿,2周后停药。随后,按照Keynote 029试验(NCT02089685临床试验)研究方案,从2016年1月起,患者以1 mg/kg的剂量接受了4个周期的伊匹单抗治疗;自2016年5月至今接受帕博利珠单抗治疗。
患者报告轻度不良事件,如1级红斑性皮疹,但左心室射血分数没有减少,心包积液没有复发。停用达拉非尼和曲美替尼使患者心脏功能恢复正常。2018年4月进行的CT扫描显示疾病进展,右上叶新发5 mm肺结节。
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