尼拉帕尼治疗卵巢癌:疗效前所未有

发表者:医伴旅医学部      发表日期:2018-11-27     原创文章  转载请注明出处

关于聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂尼拉帕尼(niraparib、Zejula)的第一项III期试验表明,尼拉帕尼在治疗卵巢癌方面取得了前所未有的成果。这项III期安慰剂对照双盲随机试验,招募了553名患有铂敏感性复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的患者。患者来自美国、欧洲和加拿大的107个中心。值得一提的是,从第一位患者入组到数据成熟的时间仅为3年多。




该研究分2个队列:队列1包括203名存在种系BRCA(gBRCA)突变的患者,其中138名随机接受尼拉帕尼治疗,65名患者接受安慰剂治疗;队列2包括350名非gBRCA疾病患者,其中234名患者随机分配接受尼拉帕尼治疗,116名患者接受安慰剂治疗。主要终点是意向治疗人群的无进展生存期。


两个队列均取得了有统计学和临床意义的结果。在gBRCA队列中,中位无进展生存期为21.0 vs 5.5个月(风险比[HR]=0.27,P<.001)。在非gBRCA队列中,中位无进展生存期为9.3 vs 3.9个月(HR=0.45,P<.001)。尼拉帕尼耐受性相对较好,用尼拉帕尼治疗的患者中有74.1%经历了3级或4级不良事件。


同源重组缺陷


PARP是修复单链DNA断裂的细胞机制之一。如果单链断裂未修复,会持续存在并增加双链DNA损伤的频率。BRCA是修复双链断裂的机制之一,当细胞缺乏BRCA时,PARP抑制通过“合成致死”过程导致细胞死亡。这种修复双链DNA损伤的过程被称为“同源重组”。事实上,在同源重组修复缺陷的细胞中,也已经确定了BRCA之外的其他酶类。


同源重组缺陷检测包括但不限于体细胞BRCA突变,有助于预测PARP抑制剂的敏感性。同源重组缺陷的癌症通常组织学为高级别浆液性,并且由于其对铂类反应率较高,因此与同源重组修复有效的癌症相比预后更好。




在NOVA试验中,使用同源重组缺陷检测分析非gBRCA组中尼拉帕尼的活性。在同源重组缺陷阳性组中,使用尼拉帕尼治疗有临床活性(中位无进展生存率为12.9 vs 3.8个月;HR=0.38,P<.001),介于gBRCA队列(HR=0.27)和非gBRCA队列(HR=0.45)之间。值得一提的是,药物在同源重组修复有效、非gBRCA患者的效果也有统计学意义(中位无进展生存期为6.9个月对3.8个月,HR=0.58,P=0.02),表明同源重组缺陷分析不能完全预测疗效。


检测与治疗



目前美国FDA批准了4种PARP抑制剂(olaparib、rucaparib、尼拉帕尼、talazoparib)上市。PARP抑制剂可以抑制DNA损伤修复另一通路,杀死BRCA基因突变肿瘤细胞。



与同源重组缺陷一样,体细胞BRCA检测需要采集肿瘤组织,从而产生新的挑战。目前的证据表明,可以检测来自减灭手术的肿瘤样本,癌症分子特征发生的时间漂移很少。这是一个需要积极研究的领域,并且可能需要重复肿瘤活组织检查以进行准确的同源重组缺陷或体细胞BRCA检测。


重要的是,基本上所有gBRCA突变女性均为同源重组修复缺陷阳性,但体细胞BRCA只是同源重组缺陷的一个组成部分。其他非BRCA体细胞基因可以预测PARP抑制剂活性。


在NOVA研究中,尼拉帕尼(尼拉帕尼、Zejula)用于铂类化疗完全或部分反应3类癌症患者的“维持治疗”。olaparib和rucaparib获批“治疗”可测量病灶有差异。


实际上,NOVA研究中只有近一半患者对倒数第二次化疗方案“部分反应”,这意味着当他们被随机接受尼拉帕尼或安慰剂时已停止有效治疗,基本上模糊了“维持治疗”和治疗”之间的界限。2016年12月,美国FDA批准贝伐单抗(bevacizumab、Avastin)加化疗用于铂类敏感性复发性卵巢癌,然后贝伐单抗可作为“维持治疗”,进一步使癌症治疗决策复杂化。



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