尼拉帕尼在复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌中的应用

发表者:医伴旅医学部      发表日期:2018-11-23     原创文章  转载请注明出处

2017年3月,口服聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂尼拉帕尼(niraparib、Zejula)获得美国FDA批准,用于铂类化疗完全或部分缓解3类癌症患者的维持治疗——复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。


疗效支持数据


该批准的依据为一项双盲III期试验(ENGOT-OV16/NOVA)的结果。入组的复发性铂敏感性卵巢癌患者对末次化疗有完全或部分反应。尼拉帕尼(niraparib、Zejula)作为维持治疗显著延长了患者的无进展生存期(PFS)。共有553名患者以2:1的比例随机接受每日300 mg尼拉帕尼或安慰剂治疗。根据是否存在种系BRCA突变(gBRCA)对患者进行分类(gBRCA组和非gBRCA组)。在gBRCA队列的203名患者中,138名被随机分配接受尼拉帕尼,65名接受安慰剂治疗;在非gBRCA队列的350名患者中,234名患者被随机分配接受尼拉帕尼,116名接受安慰剂治疗。主要终点是意向治疗人群的无进展生存期。


疗效支持数据



各组患者的中位年龄介于57至67岁之间,86%的患者为白人,40%的人在美国或加拿大入组,51%的患者对铂类治疗方案完全反应,26%至31%接受过贝伐单抗(bevacizumab、Avastin)治疗,约40%接受≥3线治疗。在gBRCA组中,尼拉帕尼中位无进展生存期为21个月,而安慰剂组为5..5个月(危险比[HR]=0.26,P<0.0001);非gBRCA组中分别为9.3个月vs 3.9个月(HR=0.45,P<0.0001)。


作用原理




尼拉帕尼是一种高选择性多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)1和2抑制剂,PARP-1和PARP-2是检测DNA损伤并促进其修复的核蛋白。体外研究表明,尼拉帕尼诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成,导致DNA损伤和细胞死亡。在有或没有BRCA1/2突变的肿瘤细胞系中观察到尼拉帕尼诱导的细胞毒性增加。在有BRCA1/2突变的人癌细胞系小鼠移植瘤模型中,尼拉帕尼可延缓肿瘤增长。


服用指南


尼拉帕尼的推荐剂量为每日300mg。应在患者最近的含铂方案后不迟于8周开始治疗,并应持续至疾病进展或不可接受的毒性。


睡前服用可以缓解恶心症状。不良事件严重时可将剂量减少为每日200mg或每日100mg,需要进一步减少剂量的情况下可停止治疗。对于非血液学≥3级不良事件,无法采取预防措施或对症治疗后仍然持续,应停用尼拉帕尼治疗最多28天或直至消退;然后可以低剂量恢复治疗,允许最多2次剂量减少。患者接受每日100 mg治疗时,如果≥3级治疗相关不良事件持续超过28天,应停止尼拉帕尼治疗。


安全性特征


在III期试验中,尼拉帕尼组vs安慰剂组最常见不良事件分别血小板减少症(61%vs5%),贫血(50%vs 7%),中性粒细胞减少症(30%vs 6%),恶心(74%vs 35%),疲劳/虚弱(57%vs 41%),便秘(40%vs 20%),呕吐(34%vs 16%)和腹痛/腹胀(33%vs 39%)。5名尼拉帕尼组患者(1.4%)和2名安慰剂组患者(1.1%)发生骨髓增生异常综合征或急性髓细胞白血病。


在尼拉帕尼组中,69%的患者出现不良事件导致剂量减少或中断,最常见的原因是血小板减少症(41%)和贫血症(20%)。




注意


尼拉帕尼说明书中提示,需要警惕骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病、骨髓抑制、心血管事件和胚胎毒性。


应监测患者的血液学毒性。第一个月应每周监测全血细胞计数,接下来的11个月每月监测,并在此后定期监测临床显著变化。第一年应每月监测血压和心率,并在此后定期监测。高血压应采用抗高血压药物治疗,并在必要时调整剂量。应告知育龄妇女对胎儿的潜在风险并使用有效的避孕措施。女性在治疗期间和治疗后1个月内不应进行母乳喂养。


了解抗癌药物相关信息,请咨询医伴旅。


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