研究发现,基于SOD1基因突变的反义寡核苷酸药物Qalsody对于ALS进展比较快的患者,其延缓疾病进展速度的趋势比较明显,给ALS的基因治疗带来了更大的希望。
ALS俗称“渐冻人症”,主要影响大脑运动皮层、脑干和脊髓的运动神经元,这导致丧失自主运动能力、吞咽、说话和呼吸困难,以及缩短其预期寿命。
一项针对肌萎缩侧索硬化(ALS)的反义寡核苷酸Qalsody的III期临床试验,与安慰剂相比,Qalsody在其主要终点上并没有取得统计上显著的改善,但Qalsody可以减缓疾病进展,在开放标签扩展中,有一个趋势,即较早服用Qalsody的人(而不是安慰剂后服用Qalsody)存活时间更长。
对于由超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突变引起的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(SOD1-ALS),Qalsody已在一项III期研究(VALOR)中接受了调查,随后被引入一项扩大准入计划。在本研究中,对Qalsody治疗前和治疗期间的神经丝蛋白轻链(NfL)进行了评估。
在德国三家 ALS 专科中心接受Qalsody治疗的六名 SOD1-ALS 患者中,使用 ALS 功能评分量表修订版(ALSFRS-R)和 ALS 进展率(ALS-PR)对脑脊液(CSF-NfL)和/或血清(sNfL)中的神经丝蛋白轻链(NfL)进行了调查。
六名SOD1-ALS 患者中有三人报告了阴性家族史。三名患者携带同源 c.272A > C, p.(Asp91Ala) 突变。这些患者和另外两名患者的肌萎缩性脊髓侧索硬化症进展较慢(ALS-PR <0.9),而一名患者的肌萎缩性脊髓侧索硬化症进展迅速(ALS-PR = 2.66)。平均治疗时间为 6.5 个月(5 至 8 个月)。
所有患者的NfL均有所下降(平均CSF-NfL:-66%,范围为-52%至-86%;平均sNfL:-62%,范围为-36%至-84%)。与最近的治疗前测量值相比,Qalsody治疗5个月后的sNfL显著下降(P = .017)。两名患者的ALS-PR有所下降,而在治疗前ALS-PR或ALSFRS-R值很低的四名参与者中,ALSFRS-R没有变化。
在这组病例中,Qalsody治疗后 NfL 的显著下降证实了其作为反应生物标志物在 SOD1-ALS 临床范围扩大后的价值。鉴于之前报道的sNfL与ALS进展之间的强相关性,NfL治疗反应支持Qalsody具有疾病改变活性的观点。
Qalsody由有腰椎穿刺经验的医疗保健专业人员或在其指导下,使用腰椎穿刺鞘内注射。
推荐剂量为每次给药100 mg(15 mL)Qalsody。开始Qalsody治疗,每14天给予3次负荷剂量。此后每28天给予维持剂量。建议遵医嘱用药,对症治疗。
Qalsody是一种反义寡核苷酸,通过与 SOD1 mRNA 结合导致 SOD1 mRNA 降解,从而导致 SOD1 蛋白合成减少。在ALS患者中,突变后的SOD1具有毒性,与ALS患者经历的运动神经元进行性丧失有关。已经于2022年12月获得欧洲药品管理局( EMA )上市许可申请( MAA )。
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参考文献
Meyer T, Schumann P, Weydt P, Petri S, Koc Y, Spittel S, Bernsen S, Günther R, Weishaupt JH, Dreger M, Kolzarek F, Kettemann D, Norden J, Boentert M, Vidovic M, Meisel C, Münch C, Maier A, Körtvélyessy P. Neurofilament light-chain response during therapy with antisense oligonucleotide tofersen in SOD1-related ALS: Treatment experience in clinical practice. Muscle Nerve. 2023 Jun;67(6):515-521. doi: 10.1002/mus.27818. Epub 2023 Apr 3. PMID: 36928619.