Qalsody(tofersen)的治疗效果怎么样

Qalsody（tofersen）治疗成人肌萎缩性侧索硬化症（ALS）效果显著，可以显著降低患者体内的SOD1蛋白水平，通过基因干预的方式来抑制毒性蛋白的基因转录从而抑制疾病的进一步发展。Qalsody（tofersen）是首个通过加速批准通道上市的ALS药物，同时也是首款基于生物标志物结果批准的ALS疗法。

Qalsody（tofersen）的试验治疗效果

目前正在研究鞘内注射Qalsody（tofersen）治疗SOD1突变导致的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）。

研究方法

进行了一项1-2期递增剂量试验（NCT02623699），评估Qalsody（tofersen）在SOD1突变导致的肌萎缩侧索硬化症成人患者中的疗效。在每个剂量组群（20、40、60 或 100 毫克）中，参与者按 3:1 的比例随机分配接受五次剂量的Qalsody（tofersen）或安慰剂，经皮腔内给药 12 周。主要结果是安全性和药代动力学。次要结果是第85天时脑脊液（CSF）SOD1浓度与基线相比的变化。此外，还测量了临床功能和生命容量。

试验结果

48 名参与者接受了全部五个计划剂量。接受Qalsody（tofersen）治疗的参与者中，分别有4人和5人出现脑脊液白细胞计数和蛋白质升高的不良反应。

在接受Qalsody（tofersen）治疗的参与者中，有1人在第137天死于肺栓塞，1人在第152天死于呼吸衰竭；安慰剂组有1人在第52天死于呼吸衰竭。在第85天，Qalsody（tofersen）组与安慰剂组的脑脊液SOD1浓度与基线相比的变化差异为：20毫克剂量为2个百分点，40毫克剂量为-25个百分点，60毫克剂量为-19个百分点，100毫克剂量为-33个百分点。

试验结论

在因 SOD1 基因突变而患有 ALS 的成人患者中，鞘内注射最高浓度的Qalsody（tofersen） 12 周后，CSF SOD1 浓度下降。一些接受Qalsody（tofersen）治疗的患者出现了脑脊液多细胞现象。

Qalsody（tofersen）的作用机制

Qalsody（tofersen）可以与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，进而减少突变的SOD1蛋白生成。许多基因被认为与ALS有关，ALS目前尚无特效药，其中携带SOD1基因突变的患者约占了2％，这些患者中大部分疾病进展迅速，发病后甚至无法活过1年。生物标志物研究显示，Qalsody降低了与神经轴突损伤相关的神经丝轻链（NfL）的水平，可显著降低患者体内SOD1蛋白水平。

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参考文献

Miller T, Cudkowicz M, Shaw PJ, Andersen PM, Atassi N, Bucelli RC, Genge A, Glass J, Ladha S, Ludolph AL, Maragakis NJ, McDermott CJ, Pestronk A, Ravits J, Salachas F, Trudell R, Van Damme P, Zinman L, Bennett CF, Lane R, Sandrock A, Runz H, Graham D, Houshyar H, McCampbell A, Nestorov I, Chang I, McNeill M, Fanning L, Fradette S, Ferguson TA. Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2020 Jul 9;383(2):109-119. doi: 10.1056/NEJMoa2003715. PMID: 32640130.