格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)

通用名称：glofitamab-gxbm

商品名称：Columvi

英文名称：glofitamab-gxbm

中文名称：高罗华、格菲妥单抗

全部名称：格菲妥单抗、高罗华、Columvi、glofitamab

适应症

格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)适用于治疗成人患者，其患有复发性或难治性漫大B细胞淋巴瘤(未另作说明)(DLBCL，NOS)或滤泡性淋巴瘤引起的大B细胞淋巴瘤(LBCL)，且需接受两次或两次以上的全身治疗。

剂型和规格

注射用:

1、2.5毫克/2.5毫升(1毫克/毫升)，透明无色溶液，置于单剂量小瓶中。

2、10毫克/10毫升(1毫克/毫升)，透明无色溶液，置于单剂量小瓶中。

用法用量

1、重要给药信息

1)只能通过包含0.2微米无菌在线过滤器的专用输液管进行静脉输液。

2)格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)应仅由能够立即获得适当医疗支持(包括治疗严重CRS的支持性药物)的医疗专业人员进行管理。

3)服用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)之前，确保充分水合。

4)每次用药前进行预处理。

5)在使用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)进行预处理后，按照表中的阶梯式给药时间表使用，并在使用前适当用药（包括地塞米松），以降低 CRS 的发生率和严重程度。

6)由于存在 CRS 风险，在输注第 1 级剂量（第 1 周期第 8 天 2.5 毫克）期间和输注结束后 24 小时内，患者应住院治疗。

7)在加大剂量 1 期间出现任何等级 CRS 的患者，应在加大剂量 2（第 1 周期第 15 天，10 毫克）期间和完成加大剂量 2 后的 24 小时内住院治疗。阶梯剂量 2 的 CRS 可发生在使用阶梯剂量 1 时未出现 CRS 的患者身上。

8)对于后续用药，前一次输注出现≥2 级 CRS 的患者应在下一次格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)输注期间和输注结束后 24 小时内住院治疗。

2、建议用量

1)预处理

开始格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)前7天，在第1周期第1天以静脉输注形式单次给予1000毫克剂量的格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)，对所有患者进行预处理，以耗尽循环和淋巴组织B细胞。

格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)应以每小时 50 毫克的速度静脉输注。输注速度可以每 30 分钟 以50 毫克/小时为单位递增，最高可达 400 毫克/小时。

2)递增剂量表

格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)的给药从阶梯剂量表开始。在第 1 周期第 1 天完成奥比妥珠单抗预处理后，按照表中的递增剂量表以静脉输注方式给药。按照表中的说明为每一次给药进行预处理。

表:格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)给药时间表（21 天治疗周期）

1请参阅上文所述的 "格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)预处理"。

2上次服用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)时出现 CRS 的患者，输液时间可延长至 8 小时。 

3如果患者前次用药时出现 CRS，输液时间应维持在 4 小时。

继续使用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)最多 12 个周期（包括第 1 周期的递增剂量），或直至疾病进展或出现不可接受的毒性，以先发生者为准。 

3)监测细胞因子释放综合征

a.在医疗环境中静脉注射格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)，可立即获得医疗支持以管理CRS，包括重度CRS。

b.对于第一次格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)逐步增加剂量(第1周期第8天为2.5 mg)，患者应在输液完成期间及其后24小时内住院。

c.在剂量递增1期间出现任何CRS级的患者应在剂量递增2期间及之后24小时内住院(第1周期第15天，10毫克)。增加剂量2的CRS可发生于未接受增加剂量1的CRS的患者。

d.对于后续输注(第2个周期或后续周期第1天30 mg)，前次输注CRS级的患者应在下一次格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)输注完成期间及其后24小时内住院。

e.对于延迟或错过格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)给药后的监测，请遵循下表中的建议。

4)延迟或遗漏剂量

如果延迟服用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)，应根据下表中的建议重新开始治疗，然后相应地恢复治疗计划。

重复使用 2.5 毫克剂量时，患者应在格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)输液期间和输液结束后 24 小时内住院治疗。重复使用10毫克剂量时，如果在最近一次使用 2.5 毫克剂量期间发生任何等级的 CRS，患者应在格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)输液期间和输液结束后 24 小时内住院治疗。

表:延迟给药后重启格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)的建议

a根据表对所有患者进行术前用药。

b患者应在完成2.5毫克剂量输注期间和输注后24小时内住院。

c如果CRS发生在最近的2.5毫克剂量期间，则患者应在完成10毫克剂量输注期间和输注后24小时内住院。

3、推荐的用药前和预防药物

1)术前用药

服用以下预处理药物以降低 CRS 和输液相关反应的风险。

表:输注格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)时应使用的预处理药物

*如果无法使用地塞米松，则静脉注射泼尼松100毫克、泼尼松龙100毫克或甲基泼尼松龙80毫克。

2)肿瘤溶解综合征的预防

开始格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗前，对有肿瘤溶解综合征风险的患者给予抗高尿酸血症治疗，确保充足的水化状态，并在适当时进行监测。

3)抗病毒预防

开始格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗前，考虑开始抗病毒预防，以防止疱疹病毒再激活。考虑在风险增加的患者中预防巨细胞病毒感染。

4)肺孢子虫肺炎(PJP)

在风险增加的患者中，开始格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗前考虑PJP预防。

4、针对不良反应的剂量调整

不建议减少格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)的用量。

1)细胞因子释放综合征

根据临床表现识别 CRS 。评估并治疗引起发热、缺氧和低血压的其他原因。 

如果怀疑有 CRS，应暂停使用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)，并根据表中的建议和当前的实践指南进行处理。对 CRS 实施支持性护理，对于严重或危及生命的病例，可包括重症监护。

表:细胞因子释放综合征管理建议

a美国移植和细胞治疗学会(ASTCT) 2019年共识分级标准。

b术前用药可掩盖发热。因此，如果临床表现与CRS一致，请遵循以下管理指南。

c根据该周期的情况，输注持续时间可延长至8小时(见表)。

d有关在给药延迟后重新启动格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)的信息，请参阅表。

e低流量氧气定义为以< 6l/分钟的速度输送氧气，高流量氧气定义为以≥6l/分钟的速度输送氧气。

2)神经毒性，包括ICANS

表中总结了包括ICANS在内的神经毒性管理建议。出现神经毒性的首发体征时，包括ICANS，考虑神经病学评估并根据神经毒性的类型和严重程度停用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)。排除神经系统症状的其他原因。提供支持性治疗，其中可能包括重症监护。

表:神经毒性(包括ICANS)的推荐剂量调整

1基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）4.03版。

2基于 ASTCT 2019 对 ICANS 的分级。 

3在决定暂停使用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)之前，请考虑神经毒性的类型。 

4请参阅"用法与用量"了解延迟给药后如何重新开始使用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)。

5在重新开始使用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)之前评估获益-风险。

3)其他不良反应

表:其他不良反应推荐剂量变更

1 基于 NCI CTCAE 4.03 版。 

2 请参阅 "剂量与用法"中关于剂量延迟后重新开始使用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)的内容。

5、制备和给药

1)准备

a.在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查肠胃外药物产品是否存在颗粒物质和变色。格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)是一种无色透明溶液。如果溶液浑浊、变色或含有可见颗粒，请丢弃小瓶。

b.制备用于静脉输注的格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)稀释液时，请使用无菌技术。

c.测定格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)溶液的剂量、总体积和所需的格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)小瓶数(见下表)。

2)稀释

a.根据下表从输液袋中取出一定体积的0.9%氯化钠注射液或0.45%氯化钠注射液，并丢弃。

b.使用无菌针头和注射器从小瓶中取出所需体积的格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)，并根据下表将其稀释至0.9%氯化钠注射液或0.45%氯化钠注射液的输液袋中，最终浓度为0.1毫克/毫升至0.6毫克/毫升。丢弃小瓶中剩余的未使用部分。

表:用于输液的格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)稀释液

轻轻倒置输液袋，将溶液搅匀，以免泡沫过多。不要摇晃。

立即使用稀释的格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)溶液。如果不立即使用，稀释溶液可储存在:

在2°C至8°C温度下冷藏64小时，或

在高达25°C的室温下储存4小时。

请勿冷冻稀释的输液。

如果储存时间超过这些限制，则丢弃稀释的输注溶液。

用0.9%氯化钠注射液稀释的格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)与由聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)或非PVC聚烯烃组成的静脉输液袋兼容。当用0.45%氯化钠注射液稀释时，格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)与由PVC组成的静脉输液袋兼容。

未观察到与聚氨酯(PUR)、PVC或PE产品接触面的输液器以及由聚醚砜(PES)或聚砜组成的直列式过滤膜存在不相容性。

3)管理

a.格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)静脉输液时，只能通过配有0.2微米无菌在线过滤器的专用输液管进行。

b.输液时间见表。稀释输注溶液的最长给药时间可延长至8小时。

c.请勿将格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)与其他药物混合。

不良反应

1、细胞因子释放综合征

2、神经毒性

3、严重感染

4、肿瘤耀斑

注意事项

1、细胞因子释放综合征

格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)可导致严重且致命的细胞因子释放综合征(CRS)。

在145例接受格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗的患者中，CRS发生率为70%，其中52%的患者发生1级CRS，14%发生2级CRS，2.8%发生3级CRS，1.4%发生4级CRS。CRS最常见的表现包括发热、心动过速、低血压、寒战和缺氧。

56%的患者在服用2.5毫克格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)后发生CRS，35%的患者在服用10毫克后发生CRS，29%的患者在服用初始30毫克目标剂量后发生CRS，2.8%的患者在服用后续剂量后发生CRS。在格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)第一次递增剂量给药时，CRS(从开始输注开始)的中位发病时间为14小时(范围:5至74小时)。98%的病例在任何剂量后CRS消退，CRS的中位持续时间为2天(范围:1至14天)。34%的患者发生了CRS复发。CRS可在服用10毫克剂量时首先出现；在135名接受10毫克剂量格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗的患者中，15名患者(11%)在接受10毫克剂量治疗后发生了首次CRS事件，其中13起事件为1级，1起事件为2级，1起事件为3级。

在具备监控和管理CRS设备的机构中管理格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)。根据逐步增加给药方案开始治疗，以降低CRS风险，给予预处理药物，并确保充分水化。患者应在完成2.5毫克升压剂量输注期间及输注后24小时内住院。在2.5毫克升压剂量期间出现任何CRS级的患者应在完成10毫克升压剂量期间及之后的24小时内住院。对于后续给药，前次输注CRS级的患者应在下一次格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)输注期间及输注后24小时内住院。

出现CRS的第一个体征时，立即评估患者的住院情况，根据当前的实践指南进行管理，并实施支持性护理；根据严重程度停用或永久停用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)。

2、神经毒性

格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)可导致严重且致命的神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性(ICANS)。

在接受格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗的145名患者中，任何级别的最常见神经毒性为头痛(10%)、周围神经病(8%)、头晕或眩晕(7%)和精神状态变化(4.8%，包括精神错乱状态、认知障碍、定向障碍、嗜睡和谵妄)。2.1%的患者发生3级或更高级别的神经系统不良反应，包括嗜睡、谵妄和脊髓炎。4.8%的患者发生了任何级别的ICANS病例。

格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)与引起头晕或精神状态改变的其他产品联合用药可能会增加神经毒性的风险。优化合用药物和水合作用，避免头晕或精神状态改变。制定适当的跌倒预防措施。

监测患者的神经毒性体征和症状，评估并提供支持性治疗；根据严重程度停用或永久停用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)参见“剂量和用法”。

对发生震颤、头晕等神经毒性或可能立即损害认知或意识的不良反应的患者进行评估，包括潜在的神经病学评估。建议受影响的患者在神经毒性完全消退之前，不要驾驶和/或从事危险的职业或活动，例如操作重型或潜在危险的机器。

3、严重感染

格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)可导致严重或致命的感染

16%的患者报告了严重感染，其中10%的患者报告了3级或4级感染，4.8%的患者报告了致命感染。报告3级及以上感染的患者中有2%为新冠肺炎感染(6%)，包括COVID-19肺炎和败血症(4.1%)。3.4%的患者出现发热性中性粒细胞减少症。

格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)不应用于活动性感染患者。根据指导方针进行抗菌预防用药。在格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗前和治疗期间监测患者是否感染并进行适当治疗。根据严重程度中止或考虑永久中止格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗。

4、肿瘤耀斑

格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)可导致严重的肿瘤复发。表现包括淋巴瘤病变部位局部疼痛和肿胀和/或新胸腔积液引起的呼吸困难。

12%接受格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗的患者报告有肿瘤复发，其中2级肿瘤复发的患者占4.8%，3级肿瘤复发的患者占2.8%。两名(12%)受影响的患者发生了复发性肿瘤复发。大多数肿瘤耀斑事件发生在第1周期，首次发病的中位时间为第一次给药后2天(范围:1至16天)。中位持续时间为3.5天(范围:1至35天)。

在初始治疗期间，应密切监测邻近气道或重要器官的巨大肿瘤或疾病患者。监测因肿瘤耀斑继发的肿块效应引起的压迫或梗阻的体征和症状，并制定适当的治疗方案。暂停格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)直至肿瘤消退。

5、胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制，当对孕妇给药时，格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)可能会对胎儿造成伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的女性在格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗期间和最后一次给药后1个月内使用有效避孕方法。

特殊人群用药

1、妊娠期

根据其作用机制，当对孕妇给药时，格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)可能会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)评估药物相关风险的可用数据。尚未进行动物生殖和发育毒性研究。

格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)导致T细胞活化和细胞因子释放；免疫激活可能损害妊娠维持。此外，基于B细胞上CD20的表达和未怀孕动物中B细胞耗竭的发现，在宫内暴露于glofitamab-gxbm的婴儿中会引起B细胞淋巴细胞减少症。已知人免疫球蛋白G (IgG)可穿过胎盘；因此，格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)有可能从母体传染给发育中的胎儿。告知女性对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚无数据表明母乳中存在格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)或其对母乳喂养的儿童或产奶量的影响。因为人IgG存在于人乳中，并且存在格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)吸收导致B细胞耗竭的可能性，所以建议妇女在格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗期间以及最后一次给药后1个月内不要母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

当对孕妇给药时，格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)可能会对胎儿造成伤害。

建议有生殖潜力的女性患者在格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗期间和最后一次给药后1个月内使用有效避孕方法。

4、儿童使用

尚未确定格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年用药

在研究P30179中接受格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)治疗的145例复发性或难治性LBCL病患者中，55%为65岁或以上，23%为75岁或以上。与年轻患者相比，65岁及以上患者的致命不良反应发生率较高，主要来自新冠肺炎。未观察到65岁及以上患者与较年轻患者之间的总体疗效差异。

药物相互作用

对于某些浓度变化极小可能导致严重不良反应的CYP底物，当与格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)联合用药时，监测此类CYP底物的毒性或药物浓度。

Glofitamab-gxbm导致细胞因子释放，这可能会抑制CYP酶的活性，从而导致CYP底物暴露量增加。CYP底物暴露量增加更可能发生在第1周期第8天第一次格菲妥单抗(高罗华、Glofitamab)给药后，以及第2周期第1天第一次30毫克给药后14天以及CRS期间和之后。

成分

活性成分：glofitamab-gxbm 

非活性成分：组氨酸、组氨酸盐酸盐一水合物、蛋氨酸、聚山梨醇酯 20、蔗糖和注射用水。

性状

注射液

贮存方法

在2°C至8°C温度下冷藏在原纸箱中，避光保存。不要冷冻。不要摇晃。

生产厂家

Genentech，In