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EGFR抑制剂获得性耐药和HER2扩增肺腺癌脑转移患者对HER2抑制的反应
2015年9月，一名62岁的男性因两种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和一系列化疗后疾病进展被送往我院治疗晚期肺腺癌。四个月前（2015年4月），患者被诊断出左肺腺癌，胸骨、肋骨和椎骨有多处骨转移。左股骨转移的活组织检查显示EGFR基因突变：c.2573T>G；p.（L858R）。
最初接受吉非替尼治疗。2个月后，患者骨转移进展；肋骨转移的活组织检查中发现相同的EGFR突变，而在其他突变热点（例如，BRAF，KRAS，HER2，KIT，ALK，NRAS，PDGFRA，PIK3CA和MET）中没有分析其他突变。因此，此时，给予卡铂和培美曲塞，并且由于疼痛，胸骨转移接受局部放射治疗。经过两个周期的化疗后，患者疾病进展并被送往我院。由于缺乏新的治疗选择，肺肿瘤专家，病理专家，临床分子生物专家和结构生物专家进行了讨论。
专家委员会认为，HER2拷贝数状态确定为EGFR TKI的可能耐药机制。皮下胸部转移活检的荧光原位杂交（FISH）显示HER2扩增，于2015年10月开始阿法替尼（EGFR和HER2抑制剂）30 mg QD治疗。阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种第二代不可逆酪氨酸激酶抑制剂。
6周后通过18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描和计算机断层扫描评估（18-FDG-PET-CT）显示显著部分反应，骨转移的FDG高代谢消失，并且4个月后左上叶余一处FDG阳性病变。通过立体定向消融放疗（1×20Gy）照射该病变，并继续阿法替尼治疗。阿法替尼被较好耐受性，仅出现轻微皮疹；患者表现出临床改善：疼痛减轻，精力改善。阿法替尼治疗后9个月，再次发现疾病进展。左上叶原发肿瘤增大，新发同侧肺部病变，多处新的骨转移，包括颅骨转移，导致右侧面神经麻痹。
新发右侧肋骨病变的分析显示L858R EGFR突变和T790M突变。停用阿法替尼并代之以奥希替尼 80 mg QD。奥希替尼治疗开始后8周，PET-CT显示大多数病变反应，骨盆区域和脑中颅骨病变除外。临床上患者右眼睑和右嘴角的控制力暂时改善。对左侧骨盆FDG阳性病变进行活组织检查，显示L858R EGFR突变腺癌，但此位置未发现先前检出的T790M突变（无颅骨转移活检）。专家建议对Her2Neu进行免疫组织化学检测（阳性，与HER2扩增一致）并确定MET扩增状态（FISH阴性）。基于这些发现，决定停用奥希替尼，因为T790M突变消失，并在第1、8和15天开始组合使用紫杉醇+曲妥珠单抗，因为曲妥珠单抗是HER2抗体。由于局部疼痛，在骨盆病变上给予放射治疗1×8Gy。在四个周期后进行18-FDG-PET扫描，紫杉醇和曲妥珠单抗显示出部分反应。右侧面神经麻痹症状没有进一步改善，但没有观察到严重的副作用；在治疗过程中病情保持稳定。患者对右眼睑进行了整形手术，改善了右眼闭合。
在第四个周期后两个月，患者出现前额皮下转移。开始使用阿法替尼 30 mg QD，因为这种治疗方法之前有效，等待新的活检结果。然而，活组织检查材料不足以进行突变分析，且计划再次进行活组织检查。
与此同时，18-FDG-PET扫描显示多处FDG阳性骨病变（部分新病变），几处接近骨髓，患者入院接受颈椎和胸椎放射治疗。阿法替尼已停用。胸壁新病灶的活组织检查显示EGFR-L858R，T790M突变和HER2扩增。EGFR，BRAF，KRAS，ERBB2（HER2），ALK，PIK3CA或MET中没有检测到其他热点突变。
专家委员会决定交替使用阿法替尼 30 mg QD以及奥希替尼 80 mg QD治疗，以克服T790M突变以及HER2扩增耐药机制。接受最新方案治疗以来，皮下颅骨转移消失，患者疼痛减轻，精力恢复，能够再次到户外行走。治疗后4个月，18-FDG-PET-CT扫描显示骨转移部分反应。
两个月后（2017年12月）观察到疾病进展，并且体力状态恶化。患者坚持就新的胸壁转移中进行再次活检。突变分析显示EGFR L858R、T790M突变以及HER2：L755S新突变。患者病情在短时间内恶化，并于2018年1月去世。
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