克唑替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的获益与风险

非小细胞肺癌（NSCLC）有两种主要的组织学亚型：腺癌和鳞癌。一线化疗是新诊断转移性NSCLC（mNSCLC）患者的常用选择。多西紫杉醇±雷莫芦单抗、培美曲塞和厄洛替尼是美国FDA批准的二线治疗方案。然而，患者反应率通常较低，对生存的影响不显著。随着靶向治疗方法的出现，已经开发出许多药物（如单克隆抗体，抗体-药物偶联物和小分子激酶抑制剂）靶向特定的分子突变。最近，程序性细胞死亡-1（PD-1）抑制剂作为二线疗法也显示出明显疗效。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种具有抗c-Met和ALK活性的多激酶抑制剂，在一系列临床试验中反应率较高，已成为ALK重排晚期NSCLC患者的一线治疗。克唑替尼最初是作为c-MET抑制剂开发的，后来发现它具有抗ALK和ROS1的活性。在早期临床开发中，有病例报告显示克唑替尼在ROS1阳性NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性。之后，克唑替尼单臂试验（PROFILE 1001）扩展了ROS1队列；这是当时克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者的最大规模试验。2013年5月，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表了PROFILE 1001试验33名患者的克唑替尼治疗结果。Ou等人报告，客观反应率（ORR）为56％（95％可信区间[CI]：24-65），包括2名患者完整反应（CR）。随后，Shaw等人公布了该试验的更新结果。

此外，Mazières等人报道了接受克唑替尼治疗的欧洲ROS1队列32名患者的结果。研究人员对ROS1重排阳性且接受标示外克唑替尼治疗的患者进行了一项回顾性试验。ORR为80％。

试验设计

PROFILE 1001是一项多队列，多中心，国际试验。该试验最初是一项剂量研究，后来对研究方案进行了修订，新增患者队列。除了2009年11月启动的ROS1 NSCLC队列外，该试验还包括ALK阳性NSCLC队列、ALK阴性NSCLC队列、c-MET扩展NSCLC队列以及ALK-，ROS1-，c-MET-阳性其他癌症患者队列。最初计划将30名患者纳入ROS1阳性NSCLC队列，随后增加至50名患者，以更准确的估计该患者群体的疗效。ROS1阳性队列由mNSCLC患者组成，其肿瘤存在ROS1基因重排。无论是否接受过既往治疗，mNSCLC患者均符合入组资格。

其他关键标准包括：东部肿瘤协作组体力状态评分0,1或2分，病灶可测量，足够的器官功能，之前未接受过ALK或c-MET抑制剂治疗。患者每天两次口服克唑替尼250mg，直至疾病进展或药物毒性不可耐受。

患者特征

共有来自3个国家8个临床中心的50名患者参加，所有患者均接受了至少1剂克唑替尼治疗。基线患者人口统计学和疾病特征如上表所示。在数据截止时（2014年11月30日），克唑替尼的中位治疗持续时间为34.4个月。总体而言，30％的患者死亡，70％的患者被截尾。在被截尾的患者中，89％在数据截止时仍处于随访状态。

疗效

如上表所示，设盲中心评估的客观反应率ORR为66％（95％CI：51％-79％），中位反应持续时间DoR为18.3个月。研究者评估的ORR为72％（95％CI：58％-84％）。此外，7名初治患者中有6名患者实现客观肿瘤反应。在该分析时，至少85％的患者反应持续6个月以上，至少18％的患者反应持续2年以上。

安全性

在使用克唑替尼治疗的患者中，发生率至少10％的最常见不良事件是视力障碍，恶心，水肿，呕吐，腹泻，便秘，头晕，疲劳，心动过缓，皮疹，味觉障碍，食欲减退和消化不良。发生率大于2％的3级不良事件未报告，4级不良事件未报告。发生一例严重的治疗相关心动过缓严重不良事件，没有发生与治疗相关的死亡。

发生率大于10％的治疗期间实验室异常是天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高，低磷血症，淋巴细胞减少，中性粒细胞减少和低钾血症。上表中总结了ROS1组的不良反应发生率，并且对比列出了USPI中PROFILE 1007试验ALK阳性克唑替尼组的相应发生率。

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