伊布替尼治疗复发难治性B细胞肿瘤

发表者:医伴旅医学部      发表日期:2018-11-23     原创文章  转载请注明出处

伊布替尼(依鲁替尼、亿珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib)适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴性白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)患者的的治疗。慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病。


B细胞受体(BCR)复合物及其介导的下游信号途径在正常B细胞及多种B细胞肿瘤中发挥着着至关重要的作用。BCR信号途径活化,促进肿瘤细胞的生长存活,这在多种B细胞肿瘤发生发展中起到关键作用,亦是BCR途径抑制剂治疗的基础。


伊布替尼



伊布替尼(依鲁替尼、亿珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib)是一种不可逆BTK小分子抑制剂,通过活性位点占据抑制人B细胞中的BCR信号传导。体外试验表明,对于由BCR信号传导驱动的DLBCL细胞系,伊布替尼对具有选择性细胞毒性。出现非霍奇金淋巴瘤(NHL)的犬口服伊布替尼可达到客观临床反应。研究证明,伊布替尼的疗效与其BTK活性位点占据程度良好相关。


鉴于BCR信号传导的中心作用、BTK的限制性表达以及该药的临床前活性,研究人员进行了这项I期开放性、剂量递增试验,在复发或难治性B细胞NHL和B细胞CLL患者评估了伊布替尼,以确定剂量、安全性、药代动力学、药效学和肿瘤反应。




共56名患者入组并接受伊布替尼治疗。患者的中位年龄为65岁(范围41至82岁)。既往治疗的中位数为3(范围,1至10),除了4名患者外其余患者之前都接受过利妥昔单抗(rituximab)治疗。患者分为七个队列:五个队列接受的剂量为1.25至12.5mg/kg,给药28天,停药7天,(队列I至V),另有两个队列按连续给药方案:8.3 mg/kg每天一次或固定剂量560mg,每天一次。


仅发生两例剂量限制性毒性DLT:一名有药物过敏史患者出现3级超敏反应(队列IV),一名患者因一过性2级中性粒细胞减少症,停药超过7天(队列II)。在研究中观察到的最常见AE通常为1级或2级;3级或4级事件很少发生且与剂量无关。3至4级血液学毒性包括中性粒细胞减少症(12.5%),血小板减少症(7.2%)和贫血症(7.1%)。此外,在长期给药的患者中未观察到血液学或非血液学毒性累积的证据。在撰写本文时,20名患者仍在扩展试验中接受治疗。36名患者停止了研究治疗,原因分别是:疾病进展(n=20),患者或医生决定(n=8),AE(n=6)和DLT(n=2)。




口服给药后,伊布替尼可迅速吸收并消除(如上图A所示)。在给药后1和2小时之间观察到平均血浆浓度峰值,并且药物暴露(浓度时间曲线下面积[AUC])以几乎与剂量成比例的方式增加(如上图B所示)。血浆浓度双相下降,初始平均半衰期为约2至3小时。平均表观终末半衰期为4至8小时。重复每天口服给药后,没有证据表明伊布替尼暴露的累积。


在可评估肿瘤反应的50名患者中,60%达到客观反应(CR或PR),ITT人群的总反应率为54%。56名患者中有9名在首次评估时疾病进展,其中3名在队列I中治疗,该队列治疗剂量不能使BTK完全占据。此外,在所有组织学亚组中均观察到反应,包括9名患有套细胞淋巴瘤的患者中的7名(3名CR),16名患有CLL/小淋巴细胞淋巴瘤的患者中的11名(2名CR),16名患有滤泡性淋巴瘤的患者中的6名(3名CR)7例DLBCL患者中的2名,4名WM患者中的3名,以及4名边缘区淋巴瘤患者中的1名。反应持久,数据截止时的中位无进展生存期为13.6个月。由于持续的临床益处,20名患者在数据截止时仍在研究中。肿瘤大小的变化(48名患者可获得数据)和研究时限(所有患者)分别如下图A和B所示。




每天2.5mg/kg维持BTK活性位点完全占据,并且剂量增至每天12.5mg/kg而未达到最大耐受剂量。药代动力学数据表明快速吸收和消除,BTK占有率维持至少24小时。50名可评估患者的客观缓解率为60%,其中完全缓解率为16%。


结论:伊布替尼是一种新型BTK靶向抑制剂,耐受性良好,对B细胞肿瘤有显著活性。


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