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奥希替尼(AZD9291)的注意事项及不良反应有哪些？
关于奥希替尼(AZD9291)
奥希替尼(AZD9291)是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，被批准用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的抗肿瘤药物。
其疗效显著，耐受性较好，副作用较第一、二代EGFR-TKI更易被接受。对已接受其他EGFR-TKI治疗且出现耐药的患者，奥希替尼(AZD9291)可为该类患者带来新的选择。
2017年3月22日国家食品药品监督管理总局(CFDA)加速批准了阿斯利康公司的奥希替尼(AZD9291)的进口申请。2021年8月30号，奥希替尼(AZD9291)在中国上市。
奥希替尼(AZD9291)注意事项
1、遵医嘱用药：
建议患者严格遵医嘱用药，按时按剂量服用，切不可私自减量、加量或者突然停止用药，以免用药不当危害患者身体健康。
2、药物相互作用：
奥希替尼(AZD9291)应尽可能避免与强CYP3A诱导剂合用，如果不可能，需要在接受强CYP3A4透导剂的患者中，将奥希替尼(AZD9291)增加至每日160mg。
3、注意饮食：
患者使用奥希替尼(AZD9291)治疗期间应注意饮食，避免进食辣椒、花椒、火锅、烧烤、冷饮等辛辣刺激性食物、油腻食物、生冷食物，以免增加胃肠道负担，加重腹泻等不良反应。
4、心肌病：
发生在3%的患者中。对有心脏危险因素的患者进行心脏监测，包括左心室射血分数(LVEF)评估。
5、角膜炎：
及时将有角炎体征和症状的患者转介给眼科医生进行评估。
6、皮肤反应：
例如多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症，如果怀疑是多形性红斑(EMM)、史蒂文斯-约翰逊综合征(SIS)或中毒性表皮坏死松解症(TEN )，则停用奥希替尼(AZD9291)，如果确诊，则永久停用。
7、皮肤血管炎：
如果怀疑有皮肤血管炎，应停止用药，评估全身受累情况，并考虑皮肤科会诊，如果找不到其他病因，根据严重程度考虑永久停药。
8、再生障碍性贫血：
如果怀疑有再生障碍性贫血，应停用奥希替尼(AZD9291)，如果确诊，应永么停用奥希替尼(AZD9291)。
9、胚胎-胎儿毒性：
奥希替尼(AZD9291)可导致胎儿损伤。建议女性注意对胎儿的潜在风险，并在奥希替尼(AZD9291)治疗期间和最后一次给药后的6周内使用有效的避孕措施。建议男性在服用最后一剂奥希替尼(AZD9291)后，使用有效的避孕措施4个月。
10、间质性肺病(ILD)或肺炎：
发生在3.8%的患者中，被诊断患有ILD或肺炎的患者应永么停用奥希替尼(AZD9291)。
11、QITc间期延长：
监测有QTC 延长病史或易患QTC延长的患者，或正在服用已知可延长QTc 间期的药物的患者的心电图和电解质。停止用药，然后减少剂量重新开始用药，或永久停用奥希替尼(AZD9291)。
不良反应
奥希替尼(AZD9291)最常见的不良反应包括白细胞减少症、肌肉骨骼疼痛、指甲中毒、血小板减少症、皮肤干燥、口腔炎、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、腹泻、贫血、皮疹、疲劳和咳嗽。
据报道，在接受奥希替尼(AZD9291)治疗的患者中，有 16%出现了严重的不良反应。最常见的严重不良反应(>1%)是肺炎(1.5%)。
导致剂量减少的不良反应发生在接受奥希替尼(AZD9291)治疗的9%患者中。导致剂量减少或中断的最常见的不良反应是腹泻(4.5%)、口腔炎(3.9%)、指甲中毒(1.8%)和皮疹(1.8%)。
导致永久停药的不良反应发生在11%接受奥希替尼(AZD9291)治疗的患者中。导致停用奥希替尼(AZD9291)的最常见不良反应是间质性肺病(2.7%)和皮疹(1.2%)。
不良反应处理措施
1、肌肉骨骼疼痛：建议患者平时注意休息，避免过于劳累，同时可通过热敷、红外线照射及激光治疗等物理治疗缓解疼痛，如果疼痛不能忍受，可在医生的指导下使用布洛芬、对乙酰氨基酚等药物缓解疼痛。
2、腹泻：治疗期间患者应避免进食生冷食物，注意腹部保暖，以免腹泻症状加重，同时可在医生的指导下进行止泻治疗。
3、贫血：贫血的患者可遵医嘱使用铁剂等药物治疗，平时需要多注意休息及饮食，改善患者贫血状态，必要时应进行输血治疗。
4、皮疹：如果患者出现皮疹症状，并伴有瘙痒等症状，可使用炉甘石洗剂等药物缓解，必要时可使用苯海拉明、西替利嗪等药物缓解。
5、疲劳：疲劳的患应注意休息，保持充足睡眠，避免过于劳累，可缓解乏力症状。
治疗效果
肺癌是当今世界上发病率与死亡率最高的肿瘤疾病，针对于肺癌的治疗，近年来迅速发展的靶向治疗，因为其用药方便,副反应较小，特异性高，病人的耐受性好，目前已经成为当今世界研究的主流方向。
其中表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)通路的研究已经成为肺癌的精准治疗的典范，EGFR是上皮源性恶性肿瘤的一个十分重要的分子，他的活性的增长和肿瘤的发生、发展密切相关，19外显子和21外显子的点突变是比较常见的两个敏感基因突变。
目前针对EGFR阳性的肺癌患者的靶向治疗药物发展迅速，一代的代表药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、达克替尼，直到目前的三代药物奥希替尼(AZD9291)，尽管一代、二代的分子靶向药物可以显著的延长患者的中位生存时间，但是很大一部分最终还会产生耐药，其中耐药的机制，出现T790M突变的占了所有耐药机制的50%-60%。
为了探讨针对T790M突变的三代药物奥希替尼(AZD9291)的疗效及副反应，有AURA系列研究。AURA1研究显示127例检测到T790M突变阳性的患者，其ORR为61%，中位无进展生存期为9.6个月。AURA2研究结果显示其中位无进展生存期为13个月，ORR为70%。
AURA3系列研究的结果表明奥希替尼(AZD9291)口服与含铂药物化疗相比，奥希替尼(AZD9291)组的中位生存期可达到10.1个月，而化疗组只有4.4个月。
在144名转移至中枢神经系统(CNS)的患者中，接受奥希替尼(AZD9291)治疗的患者的中位无进展生存期要长于接受铂类加培美曲塞治疗的患者(8.5个月vs4.2个月)。
这3个系列的研究更从客观上表明奥希替尼(AZD9291)在晚期非小细胞肺癌T790M突变阳性患者疗效显著。一项研究通过观察经EGFR基因检测T790M阳性患者应用奥希替尼(AZD9291)后出现的不良反应，无进展生存期等，探讨三代TKI类药物奥希替尼在国内患者中的疗效及安全性。
因临床中仍有部分患者未行基因检测自行服用奥希替尼，比较T790M阳性患者与未行基因检测患者服用奥希替尼(AZD9291)后的疗效。
在T790M阳性患者中进行分层分析，比较奥希替尼(AZD9291)在脑转移及无脑转移患者中的疗效，比较组织及体液不同来源标本进行基因检测的疗效有无差异。
结果：在25例T790M阳性患者中，其中最常见毒副作用为皮疹、血小板减少、腹泻、心电图Q-T间期延长，无致死性不良事件发生。
T790M阳性患者25例，客观缓解率60%，疾病控制率88%，17例T790M阳性并且合并脑转移病人中客观缓解率64%，疾病控制率82%。随访超过半年的患者21例，反应持续时间超过6个月的占到66%。
结论：
1、三代TKI类药物奥希替尼(AZD9291)在治疗经EGFR检测T790M突变阳性的患者中疗效显著，可以延长患者的无进展生存期，并且安全性较高，患者耐受性好，不良反应事件发生率低。
2、根据经基因检测T790M阳性患者与未行基因检测的患者相比较，未行检测的患者治疗效果欠佳，建议明确基因检测结果后再用药。
3、奥希替尼(AZD9291)在脑转移患者中疗效显著，针对检测标本的选择,液态活检和组织检测结果是一致的。
总结
奥希替尼(AZD9291)单药治疗效果较好，能够延长患者的生存期，提高生存质量。奥希替尼(AZD9291)联合贝伐珠单抗治疗，能够显著增加奥希替尼对伴EGFR T790M突变的肺腺癌移植瘤的杀伤能力。
参考文献
[1]祝金龙. 奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效观察[D].军事科学院,2018.
