【适应症】Cotellic联合威罗菲尼用于BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性的黑色素瘤患者的治疗。
【用法用量】
(1) COTELLIC的开始治疗前确证在肿瘤标本中BRAF V600E或V600K突变的存在。
(2)推荐剂量是对每个28天一疗程的头21天60 mg口服每天1次直至疾病进展或不可接受毒性。有或无食物服用COTELLIC。
【不良反应】对COTELLIC最常见不良反应(≥20%)是腹泄, 光敏反应,恶心,发热,和呕吐。
最常见(≥5%) 3-4级实验室异常是增高的GGT,增高的CPK,低磷血症,增高的ALT,淋巴细胞减少,增高的AST,增高的碱性磷酸酶,低钠血症。
【注意事项】
(1)新原发恶性病,皮肤和非-皮肤:治疗开始前,当用治疗时,和直至COTELLIC末次剂量后共至6个月对新恶性病监视患者。(2)出血:用COTELLIC可能发生重大出血事件监视出血的体征和症状。(3)心肌病:在接受COTELLIC与威罗菲尼患者比较用威罗菲尼作为单药心肌病的风险增加。尚未在左室射血分量(LVEF)减低患者中确定COTELLIC的安全性。治疗前,用COTELLIC治疗期间治疗后1个月,然后其后每3个月评价LVEF。(4)严重皮肤学反应:监视严重皮疹。中断, 减低,或终止COTELLIC。(5)严重视网膜病和视网膜静脉阻塞:在有规则间隔进行眼科学检查和对任何视觉障碍。对视网膜静脉阻塞(RVO)永久地终止COTELLIC。(6)肝毒性:治疗期间和当临床上指示时监视肝实验室测试。(7)严重光敏感性:忠告患者避免日光暴露。
【药理毒理】
Cotellic(卡比替尼)是一种丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的可逆性抑制剂/细胞外信号调节激酶 1(MEK1)和MEK2。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路上游调节剂,它促进细胞增殖。BRAF V600E和K突变导致BRAF通路其中包括MEK1和MEK2的组成性激活。在植入表达BRAF V600E肿瘤细胞系中,cobimetinib抑制肿瘤细胞生长。
Cotellic(卡比替尼)和威罗菲尼靶向在RAS/RAF/MEK/ERK通路两个不同的激酶。与任一个单药比较,在体Cotellic和威罗菲尼的共同给药导致增高的凋亡和在小鼠植入隐藏BRAF V600E 突变肿瘤细胞系减慢肿瘤生长。在一个体内小鼠植入模型Cotellic还阻止威罗菲尼-介导的野生型BRAF肿瘤细胞系生长增强。