表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)已确立为EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。然而,尽管对一线EGFR-TKI的反应率良好,大多数患者在治疗后8-14个月内会由于耐药而疾病进展。在疾病进展时,约50%-60%的EGFR-TKI治疗的患者中发现T790M突变。该突变使得受体难以被第一代可逆性EGFR TKI抑制。虽然第二代不可逆性EGFR TKI阿法替尼在临床前可克服T790M活性,但未能克服T790M介导的患者耐药。
两项针对日本患者的研究结果显示,对EGFR-TKI获得性耐药肿瘤中EGFR T790M突变的发生率分别为50%和64%。之前的一项研究显示,对于原发性和获得性EGFR T790M突变的日本非小细胞肺癌患者,铂类双联化疗±贝伐珠单抗的反应较差,总体反应率分别为25.0%和22.2%,中位生存时间分别为29.1个月和15.3个月。日本EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者使用一线EGFR-TKI治疗失败后,对铂类化疗的反应较差,总体反应率ORR和中位生存期分别为25.4%和28.9个月。II期研究也显示,厄洛替尼和/或吉非替尼治疗后出现疾病进展的非小细胞肺癌患者(包括EGFR突变患者)对阿法替尼的反应较差,ORR和中位无进展生存期PFS分别为8.2%和4.4个月。
奥希替尼(泰瑞沙、Osimertinib、Osicent、AZD9291)是一种不可逆性EGFR-TKI,对EGFR突变(包括T790M突变)具有高度选择性。奥希替尼的I期研究发现,用EGFR-TKI抑制剂治疗后进展患者的总体反应率为51%。EGFR T790M阳性可评估患者的反应率为61%,未检测到EGFR T790M患者的反应率为21%。用EGFR-TKI治疗后进展患者的II期单臂研究中分析了奥希替尼80mg每日一次的安全性和有效性。在对199名患者的数据进行分析时,3%的患者获得了完全反应,67%的患者获得了部分反应,副作用可控。
一项国际性、随机(2:1)、开放性III期临床试验AURA3,比较奥希替尼与铂类疗法+培美曲塞的疗效。该试验招募了419例EGFR T790M突变阳性晚期非小细胞肺癌患者,这些患者在一线EGFR-TKI治疗后疾病进展。患者大约三分之二是亚洲人。与铂+培美曲塞相比,使用奥希替尼治疗中位无进展生存期(PFS)显著增加(风险比,0.30;95%CI,0.23-0.41;P<0.001;4.4个月vs 10.1个月)。与铂+培美曲塞组(31%)相比,奥希替尼组的ORR(71.1%)明显更高。新亚组分析旨在探讨参加AURA3研究的日本患者中奥希替尼的有效性和安全性。
患者在2014年8月至2015年9月期间入组并随机化。在进入研究之前,174名日本患者的组织活检样本通过对进展后EGFR T790M突变检测筛选。在因不符合资格标准而被排除的111名患者中,97名患者未确认EGFR T790M突变。63名日本患者随机接受治疗(奥希替尼,n=41;铂+培美曲塞,n=22)。在数据截止时(2016年4月15日),铂+培美曲塞组停止治疗的19例患者中有15例(78.9%)转而接受奥希替尼治疗。
奥希替尼组的无进展生存期(PFS)比铂+培美曲塞组长。在日本队列中,风险比为0.27(95%CI,0.13-0.56),奥希替尼组的中位PFS为12.5个月,而培美曲塞组为4.3个月。
奥希替尼组6周后靶病变肿瘤大小的平均缩小率为34.7%,铂+培美曲塞组为18.8%。奥希替尼组的所有41名患者均显示靶病变中肿瘤缩小,无论其最佳客观反应如何(部分反应、疾病稳定或疾病进展)。在铂+培美曲塞组患者中,大多数(19/22,86.4%)靶病变肿瘤缩小,3例(3/22,13.6%)靶病变肿瘤增大(1例病情稳定,2例病情进展)。日本患者队列次要终点与总体研究大致相似。
两组患者均出现不良事件。铂+培美曲塞组患者中,报告≥3级及以上AE或SAE的比例较高。在日本亚组分析时,奥希替尼组中,研究者认为可能与治疗相关不良事件的发生率为95.1%(39名患者);铂+培美曲塞组为100%(22名患者)。奥希替尼组中可能与治疗相关的≥3级不良事件发生率为12.2%(5名患者);铂+培美曲塞组为54.5%(12名患者)。
在奥希替尼组中观察到甲沟炎、腹泻和皮肤病学不良事件(包括皮肤干燥、瘙痒等)的比例高于铂-培美曲塞组。铂+培美曲塞组以下不良事件比奥希替尼组更常见:恶心,不适,食欲减退,贫血,便秘,血小板计数减少,中性粒细胞计数减少,白细胞计数减少,口腔炎,疲劳和发热等。
该分析的安全性和有效性结果与AURA3研究的总体结果一致,支持奥希替尼应用于一线EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌患者。
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