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康奈非尼能治疗野生型braf黑色素瘤吗？
康奈非尼适用于与比美替尼联合治疗经 FDA 批准的检测方法检测为 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，也适用于与西妥昔单抗联合治疗既往治疗后携带 BRAF V600E 突变（通过 FDA 批准的检测方法检测）的转移性结直肠癌 (CRC) 成人患者；但康奈非尼不适用于治疗野生型 BRAF 黑色素瘤或野生型 BRAF CRC 患者。
康奈非尼治疗黑色素瘤的效果
在一项随机、活性对照、开放标签、多中心试验 (COLUMBUS；NCT01909453) 中评价了康奈非尼BRAFTOVI 联合binimetinib（比美替尼）。合格患者要求患有 BRAF V600E 或 V600K 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，使用bioMerieux THxID™BRAF检测。允许患者在辅助治疗背景下接受过免疫治疗，既往接受过一线免疫治疗治疗不可切除的局部晚期或转移性疾病。禁止既往使用 BRAF 抑制剂或 MEK 抑制剂。随机化按美国癌症联合委员会 (AJCC) 分期（IIIB、IIIC、IVM1a或IVM1b vs IVM1c）、美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (0 vs 1) 和不可切除或转移性疾病的既往免疫治疗（是 vs 否）分层。
患者随机 (1:1:1) 接受康奈非尼 450 mg 每日一次联合 binimetinib 45 mg 每日两次（康奈非尼联合binimetinib）、康奈非尼300 mg每日一次或维罗非尼960 mg，每日两次。治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。下文仅描述了获批剂量（康奈非尼450 mg联合binimetinib 45 mg）的结果。
主要疗效结局指标是无进展生存期 (PFS)，由盲态独立中心审查评估，比较 BRAFTOVI 联合 binimetinib 与维罗非尼。其他疗效结局指标包括总生存期 (OS)，以及通过中心审查评估的客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DoR)。
共有577例患者接受随机分组，192例分配至康奈非尼联合 binimetinib 组，194例分配至 BRAFTOVI 组，191例分配至维罗非尼组。在随机分配至 BRAFTOVI 联合 binimetinib 组或维罗非尼组的383例患者中，中位年龄为56岁（20-89岁），59%为男性，91%为白人，72%的基线 ECOG 体能状态为0。
95%的患者患有转移性疾病，65%为 IVM1c 期，4%既往接受过CTLA-4、PD-1或 PD-L1 靶向抗体。28%的患者基线血清乳酸脱氢酶 (LDH) 升高，45%的患者基线时有≥3个器官累及肿瘤，3%的患者有脑转移。基于集中检测，100%的患者肿瘤 BRAF 突变检测阳性；BRAF V600E(88%)、BRAF V600K(11%) 或两者 (< 1%)。
与维罗非尼相比，康奈非尼BRAFTOVI联合 binimetinib 显示 PFS 有统计学显著改善。疗效结果总结见表1和图1。
表1： COLUMBUS的疗效结果
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康奈非尼 与binimetinib N = 192 |
维莫非尼N = 191 |
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无进展生存期 |
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事件数量 (%) |
98 (51) |
106 (55) |
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疾病进展 |
88 (46) |
104 (54) |
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死亡 |
10 (5) |
2 (1) |
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中位PFS，月 (95%CI) |
14.9 (11, 18.5) |
7.3 (5.6, 8.2) |
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HR(95%CI)a |
0.54 (0.41, 0.71) |
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P 值 b |
<0.0001 |
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总生存期 c |
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事件数量 (%) |
105 (55) |
127 (67) |
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中位OS，月 (95%CI) |
33.6 (24.4, 39.2) |
16.9 (14.0, 24.5) |
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HR(95%CI)a |
0.61 (0.47, 0.79) |
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总缓解率 |
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ORR(95%CI) |
63% (56%, 70%) |
40% (33%, 48%) |
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CR |
8% |
6% |
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PR |
55% |
35% |
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缓解持续时间 |
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中位DoR，月 (95%CI) |
16.6 (12.2, 20.4) |
12.3 (6.9, 16.9) |
CI = 置信区间；CR = 完全缓解；DoR = 缓解持续时间；HR = 风险比；NE = 不可估计；ORR = 总缓解率；OS = 总生存期；PFS = 无进展生存期；PR = 部分缓解。
a 使用经以下分层因素校正的 Cox 比例风险模型估计：美国癌症联合委员会 (AJCC) 分期（IIIB、IIIC、IVM1a或IVM1b vs IVM1c）和美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (0 vs 1)。
b 通过相同分层因素调整的对数秩检验。
c 基于 PFS 分析日期后17.6个月的截止日期。
图1：COLUMBUS研究中无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线
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