T-DM1(kadcyla)

通用名：T-DM1

商品名称：kadcyla

全部名称：T-DM1，曲妥珠单抗-美坦新偶联物，kadcyla，Ado-trastuzumab emtansine,赫赛莱,恩美曲妥珠单抗

适应症

适用于HER2阳性转移性乳腺癌，既往曾接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类分开或联用患者的治疗。患者应有以下任一情况：

(1)对转移疾病以前接受过治疗。

(2)完成辅助治疗期间六个月内发生疾病复发。

用法用量

(1)Kadcyla只能作为静脉输液用药，禁止静脉推注或口服，禁止使用葡萄糖溶液稀释。

(2) Kayla的推荐剂量是3.6mg/kg，静脉输注，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。禁止用量超过3.6mg/kg，禁止 Kadcyla与曲妥珠单抗相互代替使用。

(2)调降kadacyla之后不应该再调升剂量。开始剂量为3.6mg/kg，第一次调降剂量为3mg/kg，第二次调降2.4mg/kg，需要进一步调降剂量时则需停止用药。

不良反应

1、最常见的不良反应：

疲劳（46%），恶心（43%），血小板减少症（32%）头痛（29%），便秘（27%）。

2、最常见报告的3或4级事件：

除了疲劳（3.2%）外，还有实验室检查异常，血小板减少症（3级，9.3%；4级，2.4%），血清转氨酶AST（4.3%）或ALT（3.1%）升高，低钾血症（3.3%），以及贫血（2.9%）。

3、亚洲患者更多的出现3或4级事件：

在该类人群中主要是血小板减少症占的频率较高。T-DM1治疗停药发生在7.0%的患者中，主要是因为实验室检查异常：血小板减少症（1.5%），AST升高（0.8%），和ALT升高（0.5%）。

禁忌

对T-DM1过敏者。

注意事项

（1）肺毒性：诊断有间质性肺病或肺炎患者中永久终止KADCYLA。

（2）输液相关反应，超敏反应：输注期间和输注后监视体征和症状。如发生严重输液相关反应或超敏性反应，减慢或中断输液并给予适当医学治疗。对危及生命输液相关反应永久终止KADCYLA。

（3）出血：在临床试验中发生过致命的出血病例，这些病例并没有已知的确定危险因素、血小板减少症的患者以及正在使用抗凝血和抗血小板治疗的患者。使用KADCYLA时应注意这些情况，如果必须联合这类药物使用，应提高监测频率。

（4）血小板减少：每次给予KADCYLA前应监测血小板计数。适当时调整剂量。

（5）神经毒性：监视体征和症状。对3-4级周围神经病变患者应暂停给药。

（6）HER2检测：使用FDA批准的检验进行检测。确定HER2阳性转移性乳腺癌患者可给予用药。

贮藏

1、未使用的样品瓶：在2-8ºC（36-46°F）冷藏

2、重组的小瓶或稀释的溶液

3、冷藏温度为2-8ºC（36-46°F）

4、4小时后丢弃

5、不要冻结

作用机制

Ado-曲妥珠单抗emtansine是一种靶向HER2抗体药物结合物。抗体是人源化抗-HER2 IgG1，曲妥珠单抗。小分子细胞毒素，DM1，是一种微管抑制剂。结合至HER2受体的亚结构区IV，ado-曲妥珠单抗emtansine  进行受体-介导内化和随后溶酶体降解，导致含DM1细胞毒降解产物的细胞内释放。

DM1结合至微管蛋白破坏细胞内微管网络，导致阻止细胞周期和凋亡性细胞死亡。此外，体外研究已证明与曲妥珠单抗相似，ado-曲妥珠单抗emtansine抑制HER2受体信号，介导抗体-依赖细胞介导细胞毒性和抑制过表达HER2人乳癌细胞HER2细胞外结构区的脱落。

安全与疗效

在991例有HER2-阳性，不能切除局部晚期或转移乳癌患者的一项随机化，多中心，开放试验评价KADCYLA的疗效。纳入试验前患者需要以前紫衫烷类和基于曲妥珠单抗治疗。只有既往辅助治疗患者要求在完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。

要求乳腺肿瘤样本在一个中央实验室测定显示HER2过度表达被定义为3+ IHC或FISH扩增比例≥ 2.0。患者被随机分配(1:1)接受拉帕替尼加卡培他滨或KADCYLA。按世界地区(美国，西欧，其他)，对不能切除局部晚期或转移疾病(0–1，>1)既往化疗方案数和通过研究者确定内脏相比非内脏疾病随机化分层。

随机化试验证实KADCYLA-治疗组拉帕替尼加卡培他滨-治疗组比较IRC-评估的无进展生存PFS统计显著改善[风险比(HR) = 0.65，95% CI：0.55，0.77，p < 0.0001]，而中位PFS增加3.2个月(KADCYLA-治疗组中位PFS为9.6个月相比较在拉帕替尼加卡培他滨组为6.4个月)。见表8和图1。对研究者评估的PFS结果与IRC-评估的PFS相似。

在无进展生存PFS分析时，223例患者已死亡。拉帕替尼加卡培他滨组发生死亡(26%)与KADCYLA组(19%)死亡更多，但是中期总生存OS分析结果不符合预先设定的统计显著性停止边界。在第二次中期总生存OS分析时，已发生331次事件。总生存OS符合共-主要终点；在接受KADCYLA患者总生存OS显著改善(HR =0.68，95% CI：0.55，0.85，p = 0.0006)。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/23f3c1f4-0fc8-4804-a9e3-04cf25dd302e/spl-doc?hl=kadcyla