阿维鲁单抗(阿维单抗)

通用名称：Avelumab

商品名称：BAVENCIO

英文名称：Avelumab

中文名称：阿维鲁单抗、阿维单抗

全部名称：阿维鲁单抗、阿维单抗、Avelumab、BAVENCIO

适应症

1、转移性默克尔细胞癌

阿维鲁单抗(阿维单抗)适用于治疗12岁及以上患有转移性默克尔细胞癌(MCC)的成人和儿童患者。

2、局部晚期或转移性尿路上皮癌

1)尿路上皮癌的一线维持治疗

阿维鲁单抗(阿维单抗)用于一线含铂化疗未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者的维持治疗。

2)既往治疗过的尿路上皮癌

阿维鲁单抗(阿维单抗)适用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)的患者，这些患者:

a.在含铂化疗期间或之后有疾病进展

b.在接受新辅助化疗或含铂化疗辅助治疗12个月内有疾病进展

3、晚期肾细胞癌

阿维鲁单抗(阿维单抗)联合阿西替尼适用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗。

剂型和规格

注射液:200毫克/10毫升(20毫克/毫升)，透明，无色至微黄色溶液，单剂量小瓶。

用法用量

1、术前用药法

在前4次注射阿维鲁单抗(阿维单抗)前，预先对患者使用抗组胺剂和对乙酰氨基酚。根据临床判断和既往输注反应的存在/严重程度，应提前用药。

2、MCC的推荐剂量

阿维鲁单抗(阿维单抗)的推荐剂量为800毫克，每2周静脉输注60分钟，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3、UC推荐剂量

阿维鲁单抗(阿维单抗)的推荐剂量为800毫克，每2周静脉输注60分钟，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

4、碾压混凝土推荐剂量

阿维鲁单抗(阿维单抗)的推荐剂量为800毫克，每2周静脉输注60分钟，与阿西替尼5毫克联合服用，每日两次(间隔12小时)，伴或不伴食物，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

当阿西替尼与阿维鲁单抗(阿维单抗)联合用药时，可考虑每隔两周或更长时间将阿维鲁单抗(阿维单抗)的剂量增加至高于初始5毫克剂量。开始服用之前，请查看阿昔替尼的完整处方信息。

5、剂量调整

不建议减少阿维鲁单抗(阿维单抗)的剂量。一般来说，出现严重(3级)免疫介导不良反应时，应暂停阿维鲁单抗(阿维单抗)。如果出现危及生命的(4级)免疫介导不良反应、需要进行全身免疫抑制治疗的复发性严重(3级)免疫介导不良反应，或在开始使用皮质类固醇的12周内无法将皮质类固醇剂量降至每天10毫克或更少的泼尼松或同等剂量，则应永久停用阿维鲁单抗(阿维单抗)。

下表总结了与这些一般指南不同的需要管理的不良反应的剂量修改。

表:针对不良反应的推荐单一疗法剂量调整

ALT =丙氨酸转氨酶，AST =天冬氨酸转氨酶，ULN =上限正常，SJS = Stevens-Johnson综合征，TEN =中毒性表皮坏死，DRESS =伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹

*基于《不良事件通用术语标准》(CTCAE)4.03版本

a皮质类固醇减量后完全或部分消退(0至1级)的患者恢复。如果末次给药后12周内未完全或部分消退，或开始使用皮质类固醇后12周内无法将泼尼松降至每天10毫克或以下(或同等水平)，则永久停用。

b如果AST和ALT在基线时小于或等于ULN值，根据无肝脏肿瘤受累的肝炎建议，停用或永久停用阿维鲁单抗(阿维单抗)。

下表列出了与上表中针对阿维鲁单抗(阿维单抗) 单药治疗或处方信息中针对联合用药所述不同的剂量调整。

表:联合治疗中不良反应的推荐特定剂量调整

*基于《不良事件通用术语标准》(CTCAE)4.03版本

**如果重新使用阿西替尼，应考虑根据阿西替尼完整处方信息减少剂量。

a考虑皮质类固醇治疗

6、制备和给药

1)准备

a.目视检查药瓶是否有颗粒物质和变色。阿维鲁单抗(阿维单抗)是一种透明、无色至微黄色溶液。如果溶液浑浊、变色或含有微粒物质，则丢弃小瓶。

b.从药瓶中取出所需体积的阿维鲁单抗(阿维单抗)，并将其注入一个250毫升的输液袋中，输液袋中装有0.9%氯化钠注射液或0.45%氯化钠注射液。

c.轻轻翻转袋子以混合稀释溶液，并避免起泡或过度剪切。

d.检查溶液，确保其透明、无色且无可见颗粒。

e.丢弃任何部分使用过或空的药瓶。

2)稀释后的阿维鲁单抗(阿维单抗)溶液的储存

避光保存。

储存稀释的阿维鲁单抗(阿维单抗)溶液:

a.从稀释开始，在25°C的室温下储存不超过4小时。或者

b.从稀释开始，在2°C至8°C冷藏条件下储存不超过24小时。如果需要冷藏，请在给药前将稀释溶液冷却至室温。

请勿冷冻或摇晃稀释溶液。

3)管理

a.通过含有无菌、非热原性、低蛋白结合在线过滤器(孔径为0.2微米)的静脉注射管线，给予稀释后的溶液超过60分钟。

b.请勿通过同一静脉管线同时服用其他药物。

不良反应

1、严重和致命的免疫介导的不良反应

2、输液相关反应

3、同种异体HSCT移植的并发症

4、重大心血管不良事件

注意事项

1、严重和致命的免疫介导不良反应

阿维鲁单抗(阿维单抗)是一种单克隆抗体，属于一类与程序性死亡受体1 (PD-1)或PD-配体1 (PD-L1)结合的药物，可阻断PD-1/PD-L1通路，从而消除对免疫反应的抑制，可能会打破外周耐受并诱导免疫介导的不良反应。

免疫介导的不良反应可以发生在任何器官系统或组织中，可能是严重的或致命的。开始使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗后，可能随时发生免疫介导的不良反应。虽然免疫介导的不良反应通常在使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗期间出现，但免疫介导的不良反应也可能在停用PD-1/PD-L1阻断抗体后出现。

早期识别和管理免疫介导的不良反应对于确保安全使用PD-1/PD-L1阻断抗体至关重要。密切监测患者是否存在可能是潜在免疫介导不良反应的临床表现的症状和体征。

在基线和治疗期间定期评估肝酶、肌酐和甲状腺功能。对于疑似免疫介导的不良反应，启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医疗管理，包括适当的专业咨询。

根据严重程度中止或永久中止阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗。一般而言，如果阿维鲁单抗(阿维单抗)需要中断或中止治疗，则给予全身性皮质类固醇治疗(1至2毫克/千克/天泼尼松或同等治疗)，直至改善至1级或以下。当改善至1级或以下时，开始皮质类固醇减量，并持续减量至少1个月。对于那些免疫介导的不良反应不能被皮质类固醇治疗控制的患者，可以考虑使用其他全身免疫抑制剂。

以下将讨论不一定需要全身性糖皮质激素的不良反应(如内分泌疾病和皮肤反应)的毒性管理指南。

1)免疫介导性肺炎

阿维鲁单抗(阿维单抗)可引起免疫介导性肺炎。免疫介导性肺炎发生率为1.1% (21/1854)，包括致死性(0.1%)、4级(0.1%)，3级(0.3%)和2级(0.6%)不良反应。肺炎导致0.3%的患者永久停用阿维鲁单抗(阿维单抗)，0.3%的患者停用阿维鲁单抗(阿维单抗)。

所有(21/21)肺炎患者都需要全身性皮质类固醇。57% (12/21)的患者肺炎消退。在5例因肺炎停用阿维鲁单抗(阿维单抗)的患者中，5例在症状改善后重新开始使用阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗；其中，没有复发肺炎。

使用其他PD-1/PD-L1阻断抗体时，既往接受过胸部放疗的患者的肺炎发生率较高。

2)免疫介导性结肠炎

阿维鲁单抗(阿维单抗)可引起免疫介导性结肠炎。免疫介导性结肠炎的主要成分为腹泻。皮质类固醇难治性免疫介导性结肠炎患者中曾有巨细胞病毒(CMV)感染/再激活的报告。对于皮质类固醇难治性结肠炎，考虑重复感染性检查，以排除其他病因。

1.5% (27/1854)接受阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗的患者发生免疫介导性结肠炎，包括3级(0.4%)和2级(0.8%)不良反应。结肠炎导致0.5%的患者永久停用阿维鲁单抗(阿维单抗)，0.4%的患者停用阿维鲁单抗(阿维单抗)。

所有(27/27)结肠炎患者均需要全身性皮质类固醇。70% (19/27)的患者结肠炎消退。在8例因结肠炎停用阿维鲁单抗(阿维单抗)的患者中，5例在症状改善后重新开始使用阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗；其中，40%有结肠炎复发。

3)肝毒性与免疫介导性肝炎

a.阿维鲁单抗(阿维单抗)作为单一制剂

阿维鲁单抗(阿维单抗)可引起免疫介导性肝炎。1.1% (20/1854)接受阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗的患者发生免疫介导性肝炎，包括致死性(0.1%)、3级(0.8%)和2级(0.2%)不良反应。肝炎导致0.6%的患者永久停用阿维鲁单抗(阿维单抗)，0.2%的患者停用阿维鲁单抗(阿维单抗)。

所有(20/20)肝炎患者都需要全身性皮质类固醇。在4例因肝炎停用肝炎的患者中，4例在症状改善后重新开始治疗；其中25%有肝炎复发。

b.阿维鲁单抗(阿维单抗)联合阿西替尼

与单独使用阿维鲁单抗(阿维单抗)相比，阿维鲁单抗(阿维单抗)联合阿西替尼可导致肝毒性，3级和4级ALT和AST升高的频率高于预期。与单用药物治疗相比，考虑更频繁地监测肝酶。对于肝酶升高，中断阿维鲁单抗(阿维单抗)和阿西替尼治疗，并考虑根据需要给予皮质类固醇。

在晚期RCC试验中，使用阿维鲁单抗(阿维单抗)联合阿西替尼治疗的患者中，有9%(3级)和7%(4级)患者的ALT升高和AST升高。在ALT≥3倍于ULN(2-4级，n=82)的患者中，92%的ALT分解为0-1级。在73名患者再次挑战(n=3)或阿西替尼(n=25)管理作为单一代理或两者(n=45)，复发的酸≥3倍ULN观察没有病人接受，6患者接受阿西替尼，和15患者接受和阿西替尼。22例(88%)ALT≥3 ULN复发的患者随后从该事件中恢复到0-1级。7%的患者报告了免疫介导肝炎，包括4.9%的3级或4级免疫介导肝炎。肝毒性导致6.5%的患者永久停用，免疫介导的肝炎导致5.3%的患者永久停用巴文西奥或阿西替尼。34例患者接受皮质类固醇治疗，1例患者接受非甾体免疫抑制剂治疗。在数据截止时，35例患者中有31例出现了肝炎的缓解。

4)免疫介导的内分泌疾病

a.肾上腺机能不全

阿维鲁单抗(阿维单抗)可导致原发性或继发性肾上腺功能不全。对于2级或更高级别的肾上腺功能不全，根据临床指示开始对症治疗，包括激素替代治疗。根据严重程度暂停阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗。

0.6% (11/1854)接受阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗的患者发生免疫介导的肾上腺功能不全，包括3级(0.1%)和2级(0.4%)不良反应。肾上腺功能不全导致0.1%的患者永久停用阿维鲁单抗(阿维单抗)，0.1%的患者停用阿维鲁单抗(阿维单抗)。

所有(11/11)肾上腺功能不全患者均需要全身性皮质类固醇。18% (2/11)的患者肾上腺功能不全消退。在2例因肾上腺功能不全而停用阿维鲁单抗(阿维单抗)的患者中，无人重新开始使用阿维鲁单抗(阿维单抗)进行治疗。

b.下垂体炎

阿维鲁单抗(阿维单抗)可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为与肿块效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可导致垂体功能减退。根据临床指示开始激素替代治疗。根据严重程度中止或永久中止阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗。

接受阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗的患者中有0.1% (1/1854)发生免疫介导性垂体疾病，为2级(0.1%)不良反应。垂体功能减退并未导致该患者阿维鲁单抗(阿维单抗)停药。该患者无需全身性皮质类固醇。

c.甲状腺疾病

阿维鲁单抗(阿维单抗)可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌疾病。甲状腺功能亢进后可出现甲状腺功能减退。根据临床指示，开始甲状腺功能减退的激素替代治疗或对甲状腺功能亢进进行药物治疗。根据严重程度中止或永久中止阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗。

接受静脉治疗的0.2%(4/1854)的患者发生甲状腺炎，包括2级(0.1%)不良反应。甲状腺炎不会导致任何患者永久停用或停用呕吐液。没有甲状腺炎患者需要全身性糖皮质类固醇。任何患者的甲状腺炎均未得到缓解(0/4)。

接受静脉治疗的患者中，0.4%(8/1854)发生甲状腺功能亢进，包括2级(0.3%)不良反应。甲状腺机能亢进并没有导致任何患者永久停用静脉，并导致0.1%的患者停用静脉。25%(2/8)的甲状腺功能亢进患者需要全身使用糖皮质激素。88%(7/8)的患者甲状腺功能亢进得到缓解。在2例因甲状腺机能亢进而停止治疗的患者中，2例在症状改善后重新开始治疗，其中无甲状腺功能亢进复发。

接受静脉治疗的患者中有5%(97/1854)出现甲状腺功能减退，包括3级(0.2%)和2级(3.6%)不良反应。甲状腺功能减退导致0.1%的患者永久停用静脉，0.4%的患者永久停用静脉。6%(6/97)的甲状腺功能减退患者需要全身使用糖皮质激素。6%(6/97)的患者甲状腺功能减退症消失。在8例因甲状腺功能减退而停用的患者中，没有一例再次停用。

I型糖尿病，可表现为糖尿病酮症酸中毒：监测患者的高血糖或其他糖尿病的体征和症状。根据临床需要，开始使用胰岛素进行治疗。根据严重程度暂停阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗。

免疫介导的I型糖尿病发生在0.2%(3/1854)患者的接受，包括3级(0.2%)不良反应。I型糖尿病导致0.1%的患者永久停用抗体。I型糖尿病并没有导致任何患者停止呕吐。任何I型糖尿病患者都不需要全身性糖皮质激素。I型糖尿病无患者得到解决，所有患者均需要持续的胰岛素治疗。

5)免疫性介导的肾炎伴肾功能障碍

a.肾上腺机能不全

阿维鲁单抗(阿维单抗)可引起免疫介导性肾炎。

0.1% (2/1854)接受阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗的患者发生免疫介导性肾炎伴肾功能不全，包括3级(0.1%)和2级(0.1%)不良反应。肾炎伴肾功能不全导致0.1%的患者永久停用阿维鲁单抗(阿维单抗)。肾炎并未导致任何患者停用阿维鲁单抗(阿维单抗)。

100%肾功能不全肾炎患者需要全身糖皮质激素。50%的肾功能不全的患者痊愈。

6)免疫介导的皮肤不良反应

阿维鲁单抗(阿维单抗)可引起免疫介导的皮疹或皮炎。剥脱性皮炎，包括史蒂文斯约翰逊综合征，DRESS和中毒性表皮坏死松解症(TEN)，发生在PD-1/PD-L1阻断抗体中。局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度暂停或永久停止阿维鲁单抗(阿维单抗)。

免疫介导的皮肤不良反应发生在6%(108/1854)的患者接受不良反应，包括3级(0.1%)和2级(1.9%)不良反应。皮肤不良反应导致0.3%的患者永久停用静脉注射，0.4%的患者永久停用静脉。

25%(27/108)的皮肤不良反应患者需要全身使用糖皮质类固醇。1例患者需要在大剂量糖皮质激素中添加他克莫司。46%(50/108)的患者出现皮肤不良反应。在8例因皮肤不良反应停用的患者中，4例症状改善后重新开始治疗；其中，无皮肤不良反应复发。

7)其他免疫介导的不良反应

在接受乙肝治疗或报告使用其他PD-1/PD-1-L1阻断抗体的患者中，以下临床显著的免疫介导不良反应的<发生率为1%(除非另有说明)。其中一些不良反应有严重或致命的病例报告。

心脏/血管炎：心肌炎、心包炎、血管炎。

胃肠道:胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指肠炎。

神经系统:脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力(包括加重)、格林-巴利综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病。

眼部:可出现葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎性毒性。某些病例可能与视网膜脱离有关。可出现各种程度的视力障碍，包括失明。如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应同时发生，则考虑Vogt-小柳原田综合症，因为这可能需要使用全身性皮质类固醇治疗，以降低永久性视力丧失的风险。

肌肉骨骼和结缔组织:肌炎/多肌炎、横纹肌溶解症(及相关后遗症，包括肾衰竭)、关节炎、风湿性多肌痛。

内分泌:甲状旁腺功能减退。

其他(血液学/免疫):溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、全身炎性反应综合征、组织细胞性坏死性淋巴结炎(菊池淋巴结炎)、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥、其他移植(包括角膜移植)排斥。

2、输液相关反应

阿维鲁单抗(阿维单抗)可引起严重的或危及生命的输注相关反应。在前4次注射前，预先使用抗组胺剂和对乙酰氨基酚。监测患者的输注相关反应的体征和症状，包括发热、寒战、潮红、低血压、呼吸困难、气喘、背痛、腹痛和荨麻疹。对于轻度或中度输注相关反应，中断或减缓输注速率。对于严重(3级)或危及生命(4级)输液相关反应，应永久停止输液。

26%的患者发生了26%的输注相关反应，包括3(0.2%)4级和10(0.5%)3级输注相关反应。93%的患者接受了抗组胺剂和对乙酰氨基酚的预药物治疗。13例≥3级反应的患者中有11例(85%)接受静脉注射皮质类固醇治疗。15%的患者在静脉注射输注完成后发生了与输注相关的反应。

3、同种异体HSCT移植的并发症

接受异基因造血干细胞移植(HSCT)的患者在接受PD-1/PD-L1阻断抗体治疗之前或之后，可能会发生致命性和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、低强度调理后的肝小静脉闭塞病(VOD)和需要类固醇的发热综合征(未确定感染原因)。尽管在PD-1/PD-L1阻断和异基因HSCT之间进行了干预治疗，但仍可能发生这些并发症。

密切追踪患者，寻找移植相关并发症的证据并及时干预。考虑在异基因HSCT之前或之后使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗的益处与风险。

4、重大心血管不良事件(MACE)

阿维鲁单抗(阿维单抗)与阿西替尼联合用药会导致严重且致命的心血管事件。考虑左心室射血分数的基线和定期评估。监测心血管事件的体征和症状。优化心血管风险因素的管理，例如高血压、糖尿病或血脂异常。对于3-4级心血管事件，停用阿维鲁单抗(阿维单抗)和阿西替尼。

在JAVELIN Renal 101随机试验中，阿维鲁单抗(阿维单抗)联合阿西替尼治疗的晚期RCC患者中，MACE发生率为7%，而舒尼替尼治疗的MACE发生率为3.4%。这些事件包括心脏事件(1.4%)、3-4级心肌梗死(2.8%)和3-4级充血性心力衰竭(1.8%)。到MACE发作的中位时间为4.2个月(范围:2天至24.5个月)。

5、胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制，对孕妇使用抗体可对胎儿造成伤害。动物研究表明，抑制PD-1/PD-L1通路可导致发育中的胎儿发生免疫介导的排斥反应的风险增加，从而导致胎儿死亡。如果在怀孕期间使用该药物，或如果患者在服用巴林西奥时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在接受分娩治疗期间和在最后一剂分娩治疗后至少一个月内使用有效的避孕措施。

特殊人群用药

1、妊娠期

根据其作用机制，对孕妇使用抗体可对胎儿造成伤害。尚无关于孕妇使用阿维鲁单抗(阿维单抗)的现有数据。动物研究表明，抑制PD-1/PD-L1通路可导致发育中的胎儿发生免疫介导的排斥反应的风险增加，从而导致胎儿死亡。已知人IgG1免疫球蛋白(IgG1)可以穿过胎盘。因此，胎儿有可能从母亲传播给发育中的胎儿。如果在怀孕期间使用该药物，或患者在服用该药物时怀孕，请告知患者对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚无关于人乳汁中存在avelumab、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。由于包括抗体在内的许多药物会通过乳汁分泌，建议哺乳期妇女在治疗期间以及最后一次服用阿维鲁单抗(阿维单抗)后至少一个月内不要进行母乳喂养，因为母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应。

3、具有生殖潜力的男性和女性

根据其作用机制，阿维鲁单抗(阿维单抗)在给孕妇使用时可对胎儿造成伤害。建议有生殖潜力的女性在接受阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗期间和在最后一次服用阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗后至少1个月内使用有效的避孕措施。

4、儿童使用

已确定阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗12岁及以上转移性MCC儿童患者的安全性和有效性。在该年龄组中使用B阿维鲁单抗(阿维单抗)得到了来自充分且良好对照的成人阿维鲁单抗(阿维单抗)研究的证据的支持，该研究具有额外的人群药代动力学数据，证明年龄和体重对avelumab的稳态暴露量没有临床意义的影响，单克隆抗体的成人和12岁及12岁以上的儿童患者的药物暴露量通常相似，成人和儿童患者的MCC病程充分相似，因此，将成人数据外推至儿童患者12岁及以上儿童患者的推荐剂量与成人相同。

5、老年用药

1)转移性默克尔细胞癌

在JAVELIN Merkel 200试验中接受阿维鲁单抗(阿维单抗)治疗的204例MCC患者中，78%为65岁或以上，43%为75岁或以上。未观察到老年患者与青年患者之间在安全性或疗效方面的总体差异。

2)局部晚期或转移性尿路上皮癌

在 JAVELIN Bladder 100试验中，344名患者被随机分配至阿维鲁单抗(阿维单抗)10毫克/千克+BSC组，其中63%为65岁或以上，24%为75岁或以上。老年患者和年轻患者之间未报告安全性或疗效的总体差异。

3)晚期肾细胞癌

在 JAVELIN Renal 101试验中，434名患者被随机分配至阿维鲁单抗(阿维单抗)10毫克/千克联合阿西替尼5毫克每日两次给药组，其中38%为65岁或以上，8%为75岁或以上。老年患者和年轻患者之间未报告安全性或疗效的总体差异。

成分

活性成分:avelumab

非活性成分:D-甘露醇、冰醋酸、聚山梨酯20、氢氧化钠和注射用水。

性状

注射剂

贮存方法

1、储存在2°C至8°C的原始包装中，避光保存。

2、请勿冷冻或摇晃药瓶。

生产厂家

默克