达雷木单抗(Darzalex)

通用名：达雷木单抗

商品名称：Darzalex

全部名称：达雷木单抗，Darzalex ，daratumumab

适应症

用于多发性骨髓瘤的治疗（包括新诊断的多发性骨髓瘤以及复发/难治性多发性骨髓瘤）

1、新诊断的多发性骨髓瘤：

（1）与硼替佐米，美法仑和泼尼松联合用于不适合自体干细胞移植（ASCT）的患者新诊断的多发性骨髓瘤

（2）与来那度胺和小剂量地塞米松联用可用于新诊断为不适合ASCT的多发性骨髓瘤

（3）与硼替佐米，沙利度胺和泼尼松联用可用于新确诊为ASCT的多发性骨髓瘤

2、复发/难治性多发性骨髓瘤：

（1）对于接受至少3种疗法（包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）或对PI和IMiD双重耐药的疗法）的多发性骨髓瘤患者，可以单药治疗

（2）与硼替佐米和小剂量地塞米松联合治疗至少接受过1次治疗的多发性骨髓瘤

（3）与来那度胺和小剂量地塞米松联用可治疗至少接受过1次治疗的多发性骨髓瘤

（4）与泊马利度胺和小剂量地塞米松联合适用于既往接受至少2种治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤患者

用法用量

一、新诊断的多发性骨髓瘤

1、与硼替佐米，美法仑和泼尼松联合治疗

1）1-6周：每周一次静脉输注16 mg / kg（共6剂）

2）第7-54周：每3周静脉输注16 mg / kg（共16剂）；

3）第55周开始直至疾病进展：每4周静脉输注16 mg / kg；

2、与来那度胺和地塞米松联合治疗

1）第1-8周：每周一次静脉输注16 mg / kg（共8剂）

2）9-24周：每2周静脉输注16 mg / kg（共8剂）；

3）第25周开始，直至疾病进展：每4周静脉输注16 mg / kg

3、与硼替佐米，沙利度胺和地塞米松联合治疗

1）诱导期（第1-8周）：每周一次静脉输注16 mg / kg（共8剂）

2）诱导期（第9-16周）：每2周静脉输注16 mg / kg（共4剂）；

4、停止大剂量化疗和ASCT的治疗

1）合并（第1-8周）：每2周静脉输注16 mg / kg（共4剂）

2）在ASCT之后重新开始治疗后的第1周，每两周给药一次

二、复发/难治性多发性骨髓瘤

1、单一疗法

1）第1-8周：每周一次静脉输注16 mg / kg（共8剂）

2）9-24周：每2周静脉输注16 mg / kg（共8剂）；

3）第25周开始，直至疾病进展：每4周静脉输注16 mg / kg；

2、与硼替佐米和地塞米松联合治疗

1）第1-9周：每周一次静脉输注16 mg / kg（共9剂）

2）第10-24周：每3周静脉输注16 mg / kg（共5剂）；

3）第25周开始，直至疾病进展：每4周静脉输注16 mg / kg；

3、与来那度胺和地塞米松联合治疗

1）第1-8周：每周一次静脉输注16 mg / kg（共8剂）

2）9-24周：每2周静脉输注16 mg / kg（共8剂）；

3）第25周开始，直至疾病进展：每4周静脉输注16 mg / kg；

4、与泊马利度胺和地塞米松联合治疗

1）第1-8周：每周一次静脉输注16 mg / kg

2）9-24周：每2周静脉输注16 mg / kg（共8剂）；

3）第25周开始，直至疾病进展：每4周静脉输注16 mg / kg；

不良反应

一、> 10％（单疗法）

1、淋巴细胞减少症（72％），中性粒细胞减少（60％），输液反应（48％）

2、血小板减少症（48％），贫血（45％），疲劳（39％）

3、3级淋巴细胞减少（30％），恶心（27％），背痛（23％）

4、发热（21％），咳嗽（21％），上呼吸道感染（20％）

5、3级贫血（19％），中性粒细胞减少症，等级3（17％）

6、鼻充血（17％），关节痛（17％），腹泻（16％）

7、便秘（15％），四肢疼痛（15％），呼吸困难（15％）

8、鼻咽炎（15％），食欲下降（15％），呕吐（14％）

9、肌肉骨骼胸痛（12％），头痛（12％），肺炎（11％）

二、> 10％（与波马利度和地塞米松联合治疗）

1、疲劳（50％），输液相关反应（50％），上呼吸道感染（50％）

2、咳嗽（43％），腹泻（38％），便秘（33％）

3、呼吸困难（33％），恶心（30％），肌肉痉挛（26％）

4、背痛（25％），发热（25％），失眠（23％）

5、关节痛（21％），呕吐（21％），寒意（20％）

6、震颤（19％），头痛（17％），周围水肿（17％）

7、低钾血症（16％），鼻充血（16％），虚弱（15％）

8、非心脏性胸痛（15％），肺炎（15％），高血糖症（13％）

9、焦虑症（13％），食欲下降（11％），疼痛（11％）

三、> 10％（来那度胺和地塞米松联合治疗）

1、中性粒细胞减少（91％），白细胞减少症（90％），淋巴细胞减少症（84％）

2、血小板减少症（67％），腹泻（43-57％），上呼吸道感染（27-65％）

3、输液相关反应（35-48％），贫血（47％），淋巴细胞减少症3-4级（15-44％）

4、便秘（41％），周围水肿（41％），疲劳（35-40％）

5、背痛（34％），虚弱（32％），恶心（24-32％）

6、呼吸困难（21-32％），咳嗽（17-30％），肌肉痉挛（26-29％）

7、支气管炎（20-29％），肺炎（26％），发热（20-26％）

8、周围感觉神经病（24％），食欲下降（22％），头痛（13-19％）

9、中性粒细胞减少症，3-4级（14-19％），尿路感染（18％），呕吐（16-17％）

10、感觉异常（16％），高血糖症（14％），低钙血症（14％）

11、白细胞减少症3-4级（10-14％），高血压（13％），寒意（13％）

四、> 10％（与硼替佐米，美法仑和泼尼松联合治疗）

1、血小板减少症（88％），中性粒细胞减少症（86％），淋巴细胞减少（85％）

2、上呼吸道感染（48％），贫血（47％），淋巴细胞减少症3-4级（12-46％）

3、中性粒细胞减少症，3-4级（10-34％），输液相关反应（28％）

4、血小板减少症3-4级（11-27％），周围水肿（21％），3级贫血（18％）

5、肺炎（16％），咳嗽（16％），呼吸困难（13％）

6、3级贫血（4-13％），3级肺炎（12％）

五、> 10％（与硼替佐米，沙利度胺和地塞米松联合治疗）

1、淋巴细胞减少（95％），白细胞减少症（82％），血小板减少症（81％）

2、中性粒细胞减少症（63％），淋巴细胞减少症3-4级（15-44％），贫血（36％）

3、输液相关反应（35％），恶心（30％），上呼吸道感染（27％）

4、发热（26％），支气管炎（20％），中性粒细胞减少症，3-4级（14-19％）

5、咳嗽（17％），呕吐（16％），白细胞减少症3-4级（10-14％）

六、1-10％（与波马利度和地塞米松联合治疗）

1、3级疲劳（10％），3级肺炎（8％），3级背痛（6％）

2、3-4级呼吸困难（1-6％），高血糖3级（5％），输液相关反应，等级3（4％）

3、3级骨痛（4％），腹泻3级（3％），3级震颤（3％）

4、低钾血症3级（3％），3级头晕（2％），呕吐，3级（2％）

5、3级失眠（2％），3级关节痛（2％），3级的肌肉骨骼胸痛（2％），

6、3级咳嗽（1％），肌肉痉挛，3级（1％），发热3级（1％）

七、1-10％（来那度胺和地塞米松联合治疗）

1、高血压（10％），血小板减少症，3-4级（5-9％），3-4级疲劳（<6％），

2、上呼吸道感染，3-4级（<6％），3级腹泻（5％），恶心3级（1-4％）

3、3-4级呼吸困难（<3％），输液相关反应，3-4级（<5％），发热3级（2％）

4、3-4级呕吐（<2％），上呼吸道感染，3级（1％），肌肉痉挛，3级（1％），3级支气管炎（1％）

八、1-10％（与硼替佐米，美法仑和泼尼松联合治疗）

1、高血压（10％），上呼吸道感染，3级（5％），高血压，3级（4％）

2、输液相关反应，等级3（4％），3级呼吸困难（2％），3级周围性水肿（1％）

3、1-10％（与硼替佐米，沙利度胺和地塞米松联合治疗），高血压（10％），高血压，3级（4％）

4、恶心3级（4％），输液相关反应（<3％），呕吐，3级（2％）

5、发热3-4级（<2％），3级支气管炎（1％），上呼吸道感染，3级（1％）

禁忌

对药物或制剂成分过敏

注意事项

1、可能会增加由背景疗法引起的中性粒细胞减少和/或血小板减少症；在治疗期间定期监测CBC计数；监测中性粒细胞减少症患者的感染迹象；可能需要延迟剂量以恢复中性粒细胞；2、不建议减少剂量，考虑支持生长因子和/或输血的护理

3、与RBC上的CD38结合，可能会导致间接抗球蛋白测试（库姆斯测试）阳性

4、血清蛋白电泳（SPE）和免疫固定（IFE）检测可能导致假阳性结果

5、临床试验中报告了乙肝病毒再激活；包括致命案例

6、严重输液反应

1）可能发生严重和/或严重的输液反应（例如支气管痉挛，缺氧，呼吸困难和高血压）

2）几乎所有反应都在输注过程中或输注完成后4小时内发生

3）在临床试验中引入输注后药物之前，输注反应会在输注后48小时内发生

4）体征和症状可能包括呼吸道症状（例如，咳嗽，喘息，喉咙，喉咙紧绷和刺激），喉头水肿，肺水肿，鼻充血和过敏性鼻炎

5）对患有抗组胺药，退热药和皮质类固醇的患者进行药物治疗

6）在整个输液过程中经常监视患者

7）有慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史的患者可能需要额外的输液后药物治疗呼吸系统并发症；考虑为COPD患者开出短效和长效支气管扩张药和吸入糖皮质激素

贮藏

1、未打开的小瓶，不含防腐剂，在2-8°C（36-46°F）冷藏

2、避光，不要冻结，不要摇

3、稀释溶液：

1）立即在室温15-25°C（59-77°F）和室内光线下使用

2）稀释后的溶液可以在室温下保存长达15小时（包括输注时间）

3）如果不立即使用，在2-8°C（36-46°F）冷藏

4）避光，不要冻结

作用机制

CD38是一种跨膜糖蛋白(48kDa)表达在造血细胞的表面上，包括多发性骨髓瘤和其它细胞类型和组织和有多种功能，例如受体介导的粘附，信号，和环化酶和水解酶活性的调控。

Daratumumab是一种IgG1κ人单克隆抗体(mAb)结合至CD38和抑制CD38表达肿瘤细胞的生长通过诱导凋亡直接地通过Fc介导的交联以及通过免疫介导的-肿瘤细胞溶解通过补体依赖细胞毒性(CDC)，抗体依赖细胞介导细胞毒性(ADCC)和抗体依赖细胞吞噬(ADCP)。

骨髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节T细胞表达CD38和是对daratumumab介导细胞溶解易感的一个子集(CD38+Tregs)。

疗效和安全

研究1，是一项开放试验评价DARZALEX单药治疗在有复发或难治性多发性骨髓瘤患者曾接受至少3项以前一线治疗包括一个蛋白体抑制剂和一个免疫调节剂或患者对一个蛋白体抑制剂和一个免疫调节剂双重难治性。在106例患者，给予DARZALEX16 mg/kg与输注前药物预防和输注后药物。继续治疗直至不可接受毒性或疾病进展。

患者中位年龄63.5岁(范围：31至84岁)，49%为男性和79%为高加索人。患者曾接受一个中位5次以前一线治疗。80%患者曾接受以前自身肝细胞移植(ASCT)。以前治疗包括硼替佐米[bortezomib](99%)，来那度胺[lenalidomide](99%)，泊马多胺[pomalidomide](63%)和卡非佐米[carfilzomib](50%)。在基线时，97%患者是对对末次线治疗难治，95%是对，一个蛋白体抑制剂(PI)和免疫调节剂都难治，和77%是对烷化剂难治。

研究2，为一项开放剂量递增试验评价DARZALEX单药治疗在有复发或难治性多发性骨髓瘤患者曾接受至少2个不同的细胞减量治疗[cytoreductivetherapies]。在42例患者中，DARZALEX 16mg/kg被给予与输注前药物和输注后药物，继续治疗直至不可接受毒性或进展。

患者中位年龄是64岁范围：44至76岁)，64%是男性和76%是高加索人。在研究中患者曾接受中位四次以前线治疗。74%患者曾接受以前ASCT。以前治疗包括硼替佐米(100%)，来那度胺(95%)，泊马多胺(36%)和卡非佐米(19%)。在基线时，76%患者是对末次线治疗难治，64%患者是对一个PI和一个免疫调节剂两者难治，和60%患者是对烷化剂难治。

总体反应率为36%(95%CI：21.6，52.0%)有1例CR和3例VGPR。至反应中位时间为1个月(范围：0.5至3.2个月)。中位反应时间不可估计(范围：2.2至13.1+个月)。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/a4d0efe9-5e54-467e-9eb4-56fa7d53b60b/spl-doc?hl=Darzalex