Danyelza(那昔妥单抗)

药品名：Danyelza

英文名：naxitamab-gqgk injection

中文名：那昔妥单抗

全部名称：Danyelza、naxitamab-gqgk injection、那昔妥单抗

药品简述

Naxitamab-gqgk 是一种糖脂二唾液酸神经节苷脂 (GD2) 结合重组人源化单克隆 IgG1 抗体，含有人框架区和鼠互补决定区。纳昔单抗-gqgk在中国仓鼠卵巢细胞系中产生，分子量约为144 kDa，未发生糖基化。

DANYZELA(naxitamab-gqgk) 注射液是一种无菌、不含防腐剂、澄清至略带乳光、无色至淡黄色的静脉输注溶液。每个单剂量小瓶含 40 mg naxitamab-gqgk 的 10 mL 溶液。每毫升溶液含4 mg naxitamab-gqgk、无水柠檬酸 (0.71 mg)、泊洛沙姆188(1.5 mg)、氯化钠 (7.01 mg)、柠檬酸钠 (6.3 mg) 和注射用水 (USP)。pH值约为5.7。

适应症和用途

本品适用于与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 联合治疗已证实对既往治疗有部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的1岁及以上儿童患者和成人复发性或难治性骨或骨髓高危神经母细胞瘤患者。

基于总缓解率和缓解持续时间，该适应症获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。

剂型和规格

注射液：40 mg/10 mL(4 mg/mL)，澄清至略带乳光，无色至浅黄色溶液，装于单剂量小瓶中。

用法用量

一、推荐剂量

本品的推荐剂量为 3 mg/kg/天（最高 150 mg/天），在每个治疗周期的第1、3和5天给药，稀释后静脉输注给药 [参见用法用量]，与 GM-CSF 联合皮下给药，如表1所示。有关推荐剂量信息，请参阅 GM-CSF 处方信息。

每4周重复治疗周期，直至完全缓解或部分缓解，然后每4周再重复5个周期。后续周期可每8周重复一次。如果发生疾病进展或不可接受的毒性，应停用本品和GM-CSF。

输注期间酌情给予输注前用药和支持治疗。[参见用法用量]

每个治疗周期的推荐给药方案描述如下，见表1：

1、第-4天至第0天：在输注本品前5天开始皮下注射GM-CSF 250 µg/m 2/天。

2、第1-5天：皮下注射GM-CSF 500 µg/m 2/天。第1、3和5天本品给药前至少1小时给药。

3、第1、3和5天：静脉输注给予 DANYELZA 3 mg/kg/天（最高 150 mg/天）。

表1一个治疗周期内 GM-CSF 和 DANYELZA 的剂量和给药方案

遗漏剂量

如果漏服一剂本品，应在下一周第10天前补服。在输注本品的第一天以及第二次和第三次输注的前一天和当天分别给予GM-CSF 500 µg/m 2/天（即500 µg/m 2/天共5天）。

二、前驱用药和支持性用药

输注前和输注期间的疼痛管理 [见警告和注意事项]：

1、在每个周期首次输注本品前5天，开始为期12天的神经性疼痛预防性用药疗程（第-4天至第7天），如加巴喷丁。

2、每次开始输注本品前 45-60 min 口服阿片类药物，并在输注期间根据需要额外静脉给予阿片类药物治疗爆发性疼痛。

3、对于阿片类药物不能充分控制的疼痛，考虑使用氯胺酮。

前驱用药：降低输液相关反应和恶心/呕吐的风险 [参见警告和注意事项和不良反应]。

1、在首次输注本品前 30 min 至2小时内静脉输注皮质类固醇（如甲泼尼龙2 mg/kg，最大剂量为 80 mg 或等效皮质类固醇剂量）。如果前一次输注或前一个周期发生重度输注反应，在后续输注时给予皮质类固醇前驱用药。

2、每次输注前 30 min 给予抗组胺药、H2拮抗剂、对乙酰氨基酚和止吐药。

针对不良反应的剂量调整

针对不良反应的本品推荐剂量调整见表2。

表2.针对不良反应的推荐的 DANYELZA 剂量调整

三、针对不良反应的剂量调整

针对不良反应的本品推荐剂量调整见表2。

1基于不良事件通用术语标准 (CTCAE)5.0版

四、准备

1、使用适当的无菌技术。

2、给药前目视检查小瓶是否存在不溶性微粒和变色。如果溶液变色、浑浊或含有不溶性微粒，则丢弃小瓶。

3、向一个空的无菌静脉输液袋中加入适量的5%白蛋白（人）(USP) 和0.9%氯化钠注射液 (USP)，该输液袋足够大，可容纳表3所示相关剂量所需的体积。允许 5-10 min 的被动混合。

4、抽取所需剂量的本品，并注射至含5%白蛋白（人）(USP) 和0.9%氯化钠注射液 (USP) 的输液袋中。丢弃药瓶中未使用的本品。

DANYELZA 的制备说明见表3

表3.制备DANYELZA，4 mg/mL

如果不立即使用，将稀释的 DANYELZA 输注液在室温 (15℃-25℃ [59℉-77℉]) 下储存长达8小时或冷藏 (2℃-8℃ [36℉-46℉]) 长达24小时。一旦从冰箱中取出，在8小时内开始输注。

五、给药

1、根据建议，以稀释的静脉输注方式给予本品。请勿静脉推注或推注本品 [见用法用量]。

2、首次输注（第1周期第1天）时，应在 60 min 内静脉输注本品。

后续输注时，应根据耐受情况在 30-60 min 内静脉输注本品。[参见用法用量]。

3、每次输注后观察患者至少2小时。

警告和注意事项

1、严重输液相关反应

本品可引起需要紧急干预的严重输液反应，包括液体复苏、支气管扩张剂和皮质类固醇给药、入住重症监护室、降低输注速率或中断本品输注。输液反应包括低血压、支气管痉挛、缺氧和喘鸣。

研究201中4%的患者和研究12-230中18%的患者发生严重输注相关反应。研究201中100%的患者和研究12-中94%的患者发生任何级别的输液相关反应

230.研究201中100%的患者和研究12-230中89%的患者发生任何级别的低血压。

在研究201中，68%的患者发生3级或4级输液反应；在研究12-230中，32%的患者发生3级或4级输液反应。在研究201中，12%的患者发生过敏反应，2例患者 (8%) 因过敏反应而永久停用本品。研究12-230中的1例患者 (1.4%) 在完成本品输注后1.5小时发生4级心脏停搏。

在研究201中，输注反应通常发生在完成本品输注后24小时内，最常发生在开始输注后 30 min 内。输注反应在每个周期首次输注本品期间最常见。80%的患者需要降低输注速率，80%的患者因至少1例输注相关反应而中断输注。

根据建议，预先给予抗组胺药、对乙酰氨基酚、H2拮抗剂和皮质类固醇。在心肺复苏药物和设备可用的情况下，在每次输注本品期间和完成后至少2小时内，密切监测患者是否出现输液反应的体征和症状。

根据严重程度降低输注速率、中断输注或永久停用本品，并根据需要进行适当的医疗管理 [参见用法用量和禁忌症]。

2、神经毒性

本品可引起重度神经毒性，包括重度神经性疼痛、横贯性脊髓炎和可逆性后部白质脑病综合征。

2.1疼痛

研究201中100%的患者和研究12-230中94%的患者发生疼痛，包括腹痛、骨痛、颈痛和四肢痛。研究201中72%的患者发生3级疼痛。研究201中1例患者 (4%) 因疼痛需要中断输注。疼痛通常在输注本品期间开始出现，在研究201中的中位持续时间不到1天（范围：不到1天，最长62天）[参见不良反应]。

术前使用治疗神经性疼痛的药物（如加巴喷丁）和口服阿片类药物。根据需要静脉给予阿片类药物治疗爆发性疼痛 [见用法用量]。根据严重程度永久停用本品 [参见用法用量]。

2.2横贯性脊髓炎

DANYELZA 曾发生横贯性脊髓炎。发生横贯性脊髓炎的患者应永久停用本品 [参见用法用量]。

2.3可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS)

研究12-230中有2例 (2.8%) 患者发生可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS)（也称为可逆性后部脑病综合征或PRES）。事件发生于首个周期本品治疗完成后2天和7天。在本品输注期间和输注后监测血压，并评估神经系统症状 [参见警告和注意事项]。如果发生症状性RPLS，应永久停用本品 [参见用法用量和不良反应]。

2.4周围神经病变

研究201中32%的患者和研究12-230中25%的患者发生周围神经病变，包括周围感觉神经病变、周围运动神经病变、感觉异常和神经痛。大多数神经病的体征和症状开始于输注当天，研究201中神经病的中位持续时间为5.5天（范围：0-22天），研究12-230中为0天（范围：0-22天）[见不良反应]。

根据严重程度永久停用本品 [见用法用量 (2.3)]。眼部神经系统疾病

眼部神经系统疾病，包括瞳孔不等、视物模糊、调节障碍、瞳孔散大、视觉

研究201中24%的患者和研究12-230中19%的患者发生损害和畏光。在研究201中，眼部神经系统疾病的中位持续时间为17天（范围：0-84天），2例患者 (8%) 发生的事件在数据截止时尚未消退，在研究12-230中，中位持续时间为1天（范围：小于1天-21天）。根据严重程度永久停用本品 [参见用法用量和不良反应]。

2.5尿潴留时间延长

研究201和研究12-230中分别有1例 (4%) 和3例 (4%) 患者发生尿潴留。两项研究中的所有事件均发生在输注本品当天，并持续0-24天。对于阿片类药物停药后仍未消退的尿潴留患者，应永久停用本品 [参见用法用量和不良反应]。

3、高血压

研究201中44%的患者和研究12-230中28%的接受本品治疗的患者发生高血压。研究201中4%的患者和研究12-中7%的患者发生3级或4级高血压

230.研究12-230中的4例患者 (6%) 因高血压而永久停用本品。在两项研究中，大多数事件发生在本品输注当天，且发生在本品输注后9天内。

未控制的高血压患者不得开始本品治疗。在输注本品期间以及每个周期第1-8天至少每天监测一次血压，并评估高血压并发症，包括 RPLS [参见警告和注意事项]。根据严重程度中断本品输注并以降低后的速率恢复输注，或永久停用本品 [参见用法用量和不良反应]。

4、胚胎-胎仔毒性

根据其作用机制，孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害。告知有生育能力的女性（包括妊娠女性）对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在接受本品治疗期间及末次给药后2个月内采取有效的避孕措施。[参见特殊人群用药]。

不良反应

1、临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也不能反映在实践中观察到的发生率。

在两项开放性、单组研究（研究201(n = 25) 和研究12-230(n = 72)）中，在经初始或后续治疗后证实部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的难治性或复发性高危骨或骨髓神经母细胞瘤患者以及处于第二次完全缓解的患者中评价了本品联合 GM-CSF 的安全性。接受本品治疗的患者

9mg/kg/周期，在每个周期的第1周3次单独静脉输注3 mg/kg（第1、3和5天）。患者还在第-4天至第0天接受GM-CSF 250 µg/m 2/天皮下给药和 GM-CSF

500 µg/m 2/天皮下给药，第1-5天 [参见临床研究]。

研究201和12-230中最常见的不良反应（任一研究中≥25%）为输液反应、疼痛、心动过速、呕吐、咳嗽、恶心、腹泻、食欲下降、高血压、疲乏、多形性红斑、周围神经病变、荨麻疹、发热、头痛、注射部位反应、水肿、焦虑、局部水肿和易激惹。最常见的3级或4级实验室检查异常（任何一项研究中≥5%）为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板计数减少、钾减少、丙氨酸氨基转移酶升高、葡萄糖减少、钙减少、白蛋白减少、钠减少和磷酸盐减少。

研究201

在研究201中，在接受本品与 GM-CSF 联合治疗的25例患者中，12%的患者暴露6个月或更长时间，无患者暴露超过1年。

在接受本品与 GM-GSF 联合治疗的患者中，32%的患者发生严重不良反应。超过1例患者发生的严重不良反应包括过敏反应 (12%) 和疼痛 (8%)。12%的患者因不良反应而永久停用本品。导致永久停用本品的不良反应包括速发过敏反应 (8%) 和呼吸抑制 (4%)。

84%的患者因不良反应而中断本品给药。> 10%的患者需要中断给药的不良反应包括低血压和支气管痉挛。

表4总结了研究201中的不良反应。

表4.研究201中接受本品和 GM-CSF 治疗的难治性或复发性高危骨或骨髓神经母细胞瘤患者的不良反应 (> 10%)

1使用CTCAE 4.0版对不良反应进行分级。

2疼痛包括疼痛、腹痛、四肢疼痛、骨痛、颈痛、背痛和肌肉骨骼疼痛。

3输注相关反应包括低血压、支气管痉挛、潮红、哮鸣、喘鸣、荨麻疹、呼吸困难、发热、输注相关反应、面部水肿、口水肿、舌水肿、唇部水肿、呼吸道水肿、寒战、缺氧、瘙痒和皮疹，发生于输注当天或输注后次日。

4疲乏包括疲乏、乏力。

5输注当天或输注后次日未发生的发热

6心动过速包括窦性心动过速和心动过速

7输注当天或输注后次日未发生的荨麻疹8周围神经病变包括外周感觉神经病变、感觉异常、神经痛。9眼部神经系统疾病包括瞳孔不等、视物模糊和瞳孔散大。

接受本品与 GM-CSF 联合治疗的患者中发生率≤10%的临床相关不良反应包括外周水肿 (8%)。

表5总结了研究201中的实验室检查异常。

表5.研究201中接受 DANYELZA 和 GM-CSF 治疗的难治性或复发性高危神经母细胞瘤患者的选定实验室检查异常 (> 20%) 较基线恶化

1该表显示了根据 CTCAE 第4.0版分级的实验室参数。基线评价为本品首次给药前的最后一个非缺失值。每个检查发生率是基于有基线值和至少一个研究期间实验室测量值的患者人数（范围：23-24例患者）。

研究12-230

在研究12-230中，接受本品与 GM-CSF 联合治疗的72例患者中，32%的患者用药时间≥6个月，8%的患者用药时间超过1年。

40%接受本品与 GM-GSF 联合治疗的患者发生严重不良反应。> 5%的患者发生的严重不良反应包括高血压 (14%)、低血压 (11%) 和发热 (8%)。8%的患者因不良反应而永久停用本品。4例 (6%) 患者因高血压永久停用本品，1例 (1.4%) 患者因 RPLS 停药。

表6总结了研究12-230中的不良反应。

表6.研究12-230中接受 DANYELZA 和 GM-CSF 治疗的骨或骨髓中难治性或复发性高危神经母细胞瘤患者的不良反应 (> 10%)

1在研究12-230中，报告了第1周期和第2周期发生的所有不良反应以及后续周期发生的严重程度≥3级的不良反应。在剂量探索阶段，周期3及以后也报告了2级非预期不良反应。

2使用CTCAE 4.0版对不良反应进行分级。

3输注相关反应包括低血压、支气管痉挛、潮红、哮鸣、喘鸣、荨麻疹、呼吸困难、发热、面部水肿、眶周水肿、唇部肿胀、舌肿胀、寒战、缺氧、瘙痒、斑丘疹和红斑性发疹，发生于输注当天或输注后次日。

4疼痛包括疼痛、腹痛、四肢疼痛、骨痛、颈痛、背痛、非心源性胸痛、腰肋疼痛和肌肉骨骼疼痛。

5疲乏包括疲乏、乏力。

6输注当天或输注后次日未发生的发热。

7周围神经病变包括周围感觉神经病变、周围运动神经病变、感觉异常、神经痛。

8眼部神经系统疾病包括瞳孔不等、视物模糊、调节障碍、视觉损害和畏光。

接受本品与 GM-CSF 联合治疗的≤10%的患者发生的临床相关不良反应包括呼吸暂停 (4.2%)、呼吸浅慢 (2.8%)、全身水肿 (2.8%)、外周水肿 (8.3%) 和装置相关感染 (4.2%)。

表7总结了研究12-230中的实验室检查异常。

表7.研究12-230中接受 DANYELZA 和 GM-CSF 治疗的难治性或复发性高危神经母细胞瘤患者的选定实验室检查异常 (> 20%) 较基线恶化

1该表显示了根据 CTCAE 第4.0版分级的实验室参数。基线评价为本品首次给药前的最后一个非缺失值。每个检查发生率是基于有基线值和至少一个研究期间实验室测量值的患者例数（范围：19-72例患者）。

2、免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，本品可能具有免疫原性。抗药抗体形成的检测高度依赖于试验的灵敏度和特异性。此外，试验中观察到的抗药抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受多种因素影响，包括试验方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗药抗体发生率与其他研究或其他 naxitamab 产品中的抗药抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在研究201中，24例接受本品治疗的患者中有2例 (8%) 的抗药抗体 (ADA) 检测结果呈阳性。

在研究12-230中，117例患者中的27例 (23%) 在接受本品治疗后通过未经充分验证的方法检测到 ADA 阳性；因此，ADA的发生率可能不可靠。

3、上市后经验/自发报告

从 DANYELZA 扩大使用报告中发现了以下不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此不可能始终可靠地估计其频率或确定其与药物暴露的因果关系。

神经系统：横贯性脊髓炎

禁忌

本品禁用于对 naxitamab-gqgk 有重度超敏反应史的患者。反应包括速发过敏反应 [参见警告和注意事项]。

特殊人群

1、妊娠

风险总结

根据其作用机制，孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害 [参见临床药理学 (12.1)]。尚无妊娠女性使用本品的可用数据，尚未进行本品的动物生殖研究。随着妊娠进展，IgG1单克隆抗体以线性方式通过胎盘转运，在妊娠晚期转移的量最大。告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。

在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

2、哺乳期

风险总结

尚无关于人乳汁中是否存在 naxitamab-gqgk 或其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据，但人乳汁中存在人IgG。由于母乳喂养的婴儿可能会发生 DANYELZA 的严重不良反应，建议女性在治疗期间和 DANYELZA 末次给药后2个月内不要哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害 [参见特殊人群用药 (8.1)]。

3.1妊娠试验

开始本品治疗前，确认有生育能力的女性的妊娠状态。

3.2避孕

雌性

建议有生育能力的女性在接受本品治疗期间及末次给药后2个月内采取有效的避孕措施。

4、儿童用药

已在1岁及以上儿童患者中确定了本品联合 GM-CSF 治疗复发性或难治性高危骨或骨髓神经母细胞瘤的安全性和有效性，这些患者在既往治疗后显示部分缓解、轻微缓解或疾病稳定。

尚未确定在1岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

5、老年患者用药

神经母细胞瘤在很大程度上是儿童和年轻成人患者的疾病。DANYELZA联合 GM-CSF 的临床研究未纳入65岁及以上的患者。

作用机制

Naxitamab-gqgk 与糖脂 GD2 结合。GD2是一种双唾液酸神经节苷脂，在神经母细胞瘤细胞和其他神经外胚层来源的细胞上过表达，包括中枢神经系统和周围神经。在体外，naxitamab-gqgk能够与细胞表面 GD2 结合，并诱导补体依赖性细胞毒性 (CDC) 和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)。

储存和处理

DANYZELA(naxitamab-gqgk) 注射液是一种无菌、不含防腐剂、澄清至略带乳光、无色至浅黄色的静脉输注溶液，以纸箱形式提供，内含1个 40 mg/10 mL(4 mg/mL) 单剂量小瓶。

使用前，将 DANYELZA 小瓶置于外包装盒中，在2℃-8℃ (36℉-46℉) 下避光冷藏储存。

生产厂家

Y-mAbs Therapeutics.美国