贝拉西普

通用名称：Belatacept

商品名称：NULOJIX

英文名称：Belatacept

中文名称：贝拉西普

全部名称：贝拉西普、NULOJIX、Belatacept

适应症

1、成人肾移植受者

贝拉西普适用于预防接受肾移植的成人患者的器官排斥反应。贝拉西普将与巴利昔单抗诱导、霉酚酸酯和皮质类固醇联合使用。

2、使用限制

仅在EBV血清反应阳性的患者中使用贝拉西普。

尚未确定是否使用贝拉西普预防肾脏以外移植器官的器官排斥反应。

剂型和规格

贝拉西普的规格为：

注射用冻干粉:250毫克/瓶(包装中附有一支无硅酮12毫升的一次性使用的注射器)。

用法用量

1、成人肾移植受者的剂量

贝拉西普应与巴利昔单抗诱导、霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇联合给药。在临床试验中，皮质类固醇中位(第25至75百分位)剂量在移植后前6周逐渐降低至约15毫克 (10至20毫克)/天，并在移植后前6个月保持在约10毫克 (5至10毫克)/天。皮质类固醇的使用应符合贝拉西普临床试验经验。

由于移植后淋巴增生性疾病(PTLD)的风险增加，主要累及中枢神经系统(CNS)、进行性多灶性白质脑病(PML)和严重的CNS感染，因此不建议给予高于推荐剂量或更频繁给药的贝拉西普。

贝拉西普仅用于静脉输液。患者无需在服用贝拉西普之前进行术前用药。

给药说明见下表。

a.贝拉西普的总输注剂量应基于移植时患者的实际体重，且不应在治疗过程中进行修改，除非体重变化大于10%。

b.贝拉西普的规定剂量必须可被12.5毫克整除，以便使用重新配制的溶液和提供的不含硅酮的一次性注射器准确地制备剂量。可等分增量为0、12.5、25、37.5、50、62.5、75、87.5和100.例如:

①患者体重为64千克。剂量为10毫克/千克。

②计算剂量:64千克×10毫克/千克=640毫克

③在640毫克以下和以上，12.5毫克的最近剂量为637.5毫克和650毫克

④最接近640毫克的剂量为637.5毫克。

⑤因此，患者的实际处方剂量应为637.5毫克。

表:贝拉西普用于肾移植受者的剂量

2、制备和给药说明

贝拉西普仅用于静脉输液。

注意:必须仅使用每个药瓶随附的不含硅酮的一次性注射器重新配制/制备贝拉西普。

如果不含硅酮的一次性注射器掉落或被污染，请使用库存中的新不含硅酮的一次性注射器。

给药准备:

a..计算提供总输注剂量所需的在药瓶数量。每个药瓶中含有250毫克的贝拉西普冻干粉。

b.使用每个药瓶随附的无硅胶一次性注射器和18-21号针头，用10.5毫升合适的稀释剂重新配制每个贝拉西普药瓶中的内容物。合适的稀释剂包括:无菌注射用水(SWFI)、0.9%氯化钠(NS)或5%葡萄糖水(D5W)。

注意:如果意外使用与所提供注射器不同的注射器重新配制贝拉西普粉末，溶液中可能会出现一些半透明颗粒。丢弃使用渗硅注射器制备的所有溶液。

c.要重新配制贝拉西普粉末，请从药瓶上取下翻盖，并用酒精棉签擦拭瓶盖。通过橡胶塞的中心将注射器针头插入小瓶中，并将稀释剂流(10.5毫升SWFI、NS或D5W)引导至小瓶的玻璃壁上。

d.为了尽量减少泡沫的形成，旋转药瓶，并轻轻旋转倒置，直到内容物完全溶解。避免长时间或剧烈搅动。不要摇晃。

e.重新配制的溶液中贝拉他赛普的浓度为25毫克/毫升，应清澈至微乳白色，无色至淡黄色。如果存在不透明颗粒、变色或其他异物，请勿使用。

f.计算提供总输注剂量所需的重构25毫克/毫升 贝拉西普溶液的总体积。

25毫克/毫升贝拉西普溶液体积(单位:毫升) =处方剂量(单位:毫克)÷25毫克/毫升

g.静脉输注前，必须用合适的输注液(NS或D5W)进一步稀释所需体积的重构贝拉西普溶液。贝拉西普重建有:

①SWFI应进一步用NS或D5W稀释

②NS应进一步用NS稀释

③D5W应进一步用D5W稀释

h.从适当大小的输液袋或瓶中抽取一定体积的输液，该体积等于提供规定剂量所需的重构贝拉西普溶液的体积。使用与重建时相同的不含硅酮的一次性注射器，从小瓶中取出所需量的贝拉西普溶液，将其注入输液袋或瓶中，并轻轻转动输液袋或瓶以确保混合。

输液袋或瓶中的最终贝他赛普浓度范围应为2毫克/毫升至10毫克/毫升。通常，100毫升的输注体积将适用于大多数患者和剂量，但是可以使用范围从50毫升到250毫升的总输注体积。必须丢弃小瓶中剩余的任何未使用溶液。

i.给药前，应目视检查贝拉西普输液中是否存在颗粒物和变色。如果观察到任何颗粒物质或变色，请丢弃输液。

j.整个贝拉西普输液应在30分钟内给药，并且必须使用输液器和无菌、无热原、低蛋白结合过滤器(孔径为0.2至1.2微米).

①应立即将重新配制的溶液从药瓶转移到输液袋或瓶中。贝拉西普输注必须在贝拉西普冻干粉复溶后24小时内完成。如果不立即使用，可将输注溶液储存在冷藏条件下:2°C至8°C并避光24小时(总共24小时中最多可有4小时处于室温:20°C至25°C和室温光)。

②在与其他伴随输注的药剂分开的管路中输注贝拉西普。贝拉西普不应与其他药剂在同一静脉管线中同时输注。尚未进行任何物理或生化相容性研究来评估贝拉西普与其他药物联合用药。

不良反应

1、贝拉西普报告的严重不良反应:

1)PTLD病，主要是CNS PTLD病，以及其他恶性肿瘤。

2)严重感染，包括JC病毒相关的PML病和多瘤病毒肾病。

2、贝拉西普的常见副作用:

1)红细胞计数低(贫血)、白细胞计数低、低钾或高钾

2)腹泻、便秘、发热、头痛、咳嗽、恶心或呕吐

3)肾脏或膀胱感染

4)肿胀的腿、脚或脚踝

5)高血压

6)新肾不能正常工作

注意事项

1、移植后淋巴增生性疾病

与使用基于环孢霉素的方案的患者相比，接受贝拉西普治疗的患者发生移植后淋巴增生性疾病(PTLD病)的风险增加，主要累及CNS。由于免疫抑制的总负担是PTLD的一个风险因素，因此不建议高于推荐剂量或更频繁地服用贝拉西普以及高于推荐剂量的合用免疫抑制剂。对于报告新的或恶化的神经、认知或行为体征或症状的患者，医生应考虑PTLD病。

1)EBV血清状态

EBV血清阴性患者的PTLD病风险高于EBV血清阳性患者。EBV血清反应阳性患者被定义为具有获得性免疫的证据，表现为存在针对病毒衣壳抗原的IgG抗体(VCA)和EBV核抗原(EBNA)。

在开始服用贝拉西普之前，应确定EB病毒血清学，只有EBV血清反应阳性的患者才能服用贝拉西普。EBV血清阴性或血清状态未知的移植受者不应接受贝拉西普。

2)其他风险因素

PTLD病的其他已知风险因素包括巨细胞病毒(CMV)感染和T细胞耗竭疗法。治疗急性排斥反应的t细胞耗竭疗法应谨慎使用。建议在移植后至少3个月内进行CMV预防。

与EBV血清反应阳性和CMV血清反应阳性的患者相比，EBV血清反应阳性和CMV血清反应阴性的患者患PTLD病的风险可能更高。由于CMV血清阴性患者患CMV疾病的风险增加(这是PTLD的一个已知风险因素)，CMV血清学对PTLD的临床意义仍有待确定；但是，在开贝拉西普处方时应考虑这些发现。

2、免疫抑制的管理

只有在移植中全身免疫抑制剂治疗管理方面有经验的医生才能开贝拉西普处方。接受药物治疗的患者应在配备和配备充足实验室和支持性医疗资源的机构中进行管理。负责维持治疗的医生应具有随访患者所需的完整信息。

3、其他恶性肿瘤

接受免疫抑制剂(包括贝拉西普)治疗的患者，除PTLD病外，还包括皮肤，患恶性肿瘤的风险增加。应通过穿防护服和使用具有高保护因子的防晒霜来限制暴露在阳光下和紫外线(UV)下。

4、进行性多灶性白质脑病

进行性多灶性白质脑病(PML)是一种由JC病毒(一种人类多瘤病毒)引起的CNS常快速进行性和致死性机会性感染。在贝拉西普临床试验中，报告了两例PML病例，患者接受贝拉西普(联合霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇)的累积剂量更高且频率高于推荐方案；一例发生于肾移植受者，第二例发生于肝移植受者。由于PML病与总体免疫抑制水平较高有关，因此不应超过贝拉西普和伴随免疫抑制剂(包括MMF)的推荐剂量和频率。

医生在对有新的或恶化的神经、认知或行为体征或症状的患者进行鉴别诊断时，应考虑PML病。PML病通常通过脑成像、通过聚合酶链式反应(PCR)进行的JC病毒DNA脑脊液(CSF)检测和/或脑活检来诊断。对于任何疑似或确诊的PML病病例，应考虑咨询专科医生(如神经科医生和/或传染病医生)。

如果诊断为PML病，应考虑减少或取消免疫抑制，同时考虑同种异体移植物的风险。

5、其他严重感染

接受免疫抑制剂(包括贝拉西普)治疗的患者发生细菌、病毒(巨细胞病毒[CMV]和疱疹)、真菌和原生动物感染(包括机会性感染)的风险增加。这些感染可能导致严重的(包括致命的)后果。

建议在移植后至少3个月内进行巨细胞病毒预防。建议在移植后对肺孢子虫进行预防。

1)肺结核

在临床试验中，接受贝拉西普治疗的患者比环孢霉素治疗的患者更常观察到结核病。在开始贝拉西普之前，应对患者进行结核病评估和潜伏感染检测。应在使用贝拉西普之前开始治疗潜伏性结核感染。

2)多瘤病毒肾病

除了JC病毒相关的PML病病例，还报告了多瘤病毒相关的肾病(PVAN)病例，主要是由于BK病毒感染所致。PVAN与严重后果相关；包括肾功能恶化和肾脏移植物丢失。患者监测有助于发现有PVAN风险的患者。对于有PVAN证据的患者，应考虑减少免疫抑制。医生还应考虑免疫抑制降低对功能性同种异体移植物的风险。

6、肝脏移植

不建议在肝移植患者中使用贝拉西普。在一项针对肝移植患者的临床试验中，与他克莫司对照组相比，与霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇一起使用贝拉西普方案(比在肾移植中研究的任何方案更频繁地给予贝拉他赛普)与更高的移植物丢失率和死亡率相关。此外，在随机分配至贝拉西普的147例患者中，观察到两例涉及同种异体肝移植的PTLD病(一例致命)和一例PML病(致命)。在140例EBV中报告了两例PTLD病例血清反应阳性患者(1.4%)。在接受高于推荐剂量的贝拉西普和MMF治疗的患者中报告了PML致命病例。

7、皮质类固醇减量治疗的急性排斥反应和移植物损失

在上市后经验中，在移植后第3天至第6周期间，使用贝拉西普联合巴利昔单抗诱导、MMF和皮质类固醇最小化至每天5毫克与急性排斥反应(尤其是III级排斥反应)的发生率和等级增加相关。这些III级排斥发生在4至6个HLA不匹配的患者中。在一些患者中，移植物丢失是III级排斥反应的结果。

皮质类固醇的使用应符合贝拉西普临床试验经验。

8、免疫

在使用贝拉西普治疗期间应避免使用活疫苗，包括但不限于以下疫苗:鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。

9、与抗胸腺细胞球蛋白联合用药

在新发肾移植受者的上市后经验中，由于存在其他诱发同种异体肾移植静脉血栓形成的风险因素，当初始剂量的抗胸腺细胞球蛋白(作为免疫抑制诱导)与第一剂量的贝他赛普同时给药(同时或几乎同时)时，发生了同种异体肾移植静脉血栓形成。在此类患者中，抗胸腺细胞球蛋白和射干肽联合给药(同时或几乎同时)可能会造成同种异体肾移植静脉血栓形成的风险。如果抗胸腺细胞球蛋白(或任何其他细胞耗竭诱导治疗)和射干赛普将同时给药，则建议两次给药之间间隔12小时。

10、从基于CNI的维持方案转换而来的排斥风险

将接受基于CNI的维持治疗方案的患者转换为基于贝拉西普的维持治疗方案会增加急性排斥反应的风险。在两项随机对照研究中，肾移植受者在移植后至少六个月且在基于CNI的方案中稳定后，与维持基于CNI的方案的患者相比，转换为基于贝拉他赛普的方案的患者在转换后第一年的大部分时间内出现了较高的排斥率。不建议将稳定的肾移植受者从基于CNI的维持治疗转换为基于贝拉他赛普的维持治疗，除非患者有CNI不耐受。

特殊人群用药

1、妊娠期

孕妇使用贝拉西普的数据不足以告知药物相关风险。已知能穿过动物的胎盘。基于浓度-时间曲线(AUC)下的面积，在器官形成期间向妊娠动物给药贝拉西普的暴露量约是治疗第一个月期间按10毫克/千克体重给药的最大推荐人剂量(MRHD)的16和19倍时，没有致畸作用。在一项针对大鼠的产前和产后发育研究中，治疗相关的雌性动物感染与幼崽死亡率增加相关，推测继发于孕产妇健康恶化，暴露量是在MRHD观察到的暴露量的3倍。

2、哺乳期

尚无关于母乳中存在贝拉西普或贝拉西普对母乳喂养的婴儿或母乳生产的影响的数据来告知哺乳期婴儿阿的风险。静脉给药后，贝拉西普会从动物乳汁中排出，并且该药物可能存在于人乳中。然而，尚未研究完整的贝拉西普从哺乳期婴儿胃肠道的吸收情况。在考虑母乳喂养对发育和健康的益处的同时，还应考虑母亲对贝拉西普的临床需要以及贝拉西普或潜在的母体疾病对母乳喂养的婴儿的任何潜在不良影响。

3、儿童使用

贝拉西普治疗18岁以下患者的安全性和疗效尚未确定。因为T细胞的发育会持续到十几岁，所以对新生儿自身免疫的潜在担忧也适用于儿科使用。

4、老年用药

在采用推荐剂量方案贝拉西普治疗的401例患者中，15%为65岁及以上，3%为75岁及以上。在这些受试者与较年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除在老年人中敏感性较高或疗效较低的可能性。

禁忌症

贝拉西普禁用于EB病毒（EBV）血清阴性或EBV血清状态不明的移植受者，因为有发生移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）的风险，主要累及中枢神经系统（CNS）。

药物相互作用

1、霉酚酸酯(MMF)

当患者的治疗在环孢霉素和贝拉西普之间切换时，监测是否需要调整合用霉酚酸酯(MMF)的剂量，因为环孢霉素通过防止MPA的肠肝再循环减少霉酚酸(MPA)暴露量，而贝拉西普没有:

1)从贝拉西普转用环孢霉素后，可能需要更高的MMF剂量，因为这可能导致较低的MPA浓度，并增加移植物排斥的风险。

2)从环孢霉素转换为贝拉西普后，可能需要更低的MMF剂量，因为这可能导致更高的MPA浓度，并增加与MPA相关的不良反应的风险。

2、细胞色素P450底物

当与贝拉西普联合用药时，通过CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A和CYP2C19代谢的药物不需要调整剂量。

3、抗胸腺细胞球蛋白

在新肾移植受者中(同时或几乎同时)联合服用抗胸腺细胞球蛋白(或任何其他细胞耗竭诱导治疗)和比他赛普，尤其是对于有其他诱发同种异体肾移植静脉血栓形成风险因素的受者，可能会造成同种异体肾移植静脉血栓形成的风险。

药物过量

健康受试者已接受单次给药，剂量最高为20毫克/千克贝拉西普，无明显毒性作用。在肾移植患者中给予累积剂量更高且给药频率高于建议的贝拉西普导致CNS相关不良反应发生频率更高。如果用药过量，建议监测患者是否有任何不良反应的体征或症状，并采取适当的对症治疗。

成分

活性成分:belatacept

非活性成分:单碱式磷酸钠、氯化钠和蔗糖

性状

注射剂

贮存方法

1、贝拉西普冻干粉在2°C至8°C冷藏条件下储存。

2、将贝拉西普保存在原始包装中，直至使用时，以防止其受潮。

3、应立即将重新配制的溶液从药瓶转移到输液袋或瓶中。

4、贝拉西普输注必须在配制贝拉西普冻干粉后24小时内完成。如果不立即使用，可将输注溶液储存在冷藏条件下:2°C至8°C并避光24小时(总共24小时中最多可有4小时处于室温:20°C至25°C和室温光)。

生产厂家

百时美施贵宝