曲美替尼(Trametinib、Mekinist)是一种可逆的、高选择性抑制剂,被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼(Dabrafenib、Tafinlar)是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。
一项随机、双盲3期COMBI-d试验比较了曲美替尼+达拉非尼(联合治疗组)vs达拉非尼单药治疗(达拉非尼+安慰剂)的效果,分析显示,联合治疗组和单药治疗组的中位随访时间为16.0 vs 20.0个月,中位无进展生存期(PFS)分别为11.0 vs 8.8个月[HR,0.67;95%置信区间(CI),0.53-0.84;P=0.0004],中位总生存期(OS)分别为25.1 vs 18.7个月(HR,0.71;95%CI,0.55-0.92;P=0.0107),2年OS率为51%vs 42%。
数据证实了COMBI-d试验的初步分析结果,并且与对比联合治疗vs维罗非尼3期COMBI-v研究结果一致。这些试验的汇总数据表明,基线血清乳酸脱氢酶(LDH)正常和处转移器官部位<3是最能预测长期结果的因素(中位随访时间为20.0个月);有上述两种特征的患者的2年无进展生存率(PFS率)为46%,2年总生存率(OS率)为75%。
研究人员报告了3期COMBI-d试验的最新3年分析,包括最新的PFS、OS、最佳反应和安全性分析。
分析结果
423名患者随机分配接受联合治疗(n=211)或达拉非尼单药治疗(n=21),患者基线特征比较均衡。截至2016年2月15日数据截止,,存活的患者从随机化时间起随访≥36个月。40名(19%)联合治疗组患者vs 6名(3%)单药治疗组患者仍在接受随机分配的治疗。
在数据截止时,联合治疗组的3年无进展生存率为22%,单药治疗组为12%[HR,0.71(95%CI,0.57-0.88)],3年总生存率分别为44%和32%[HR,0.75(95%CI,0.58-0.96)]。值得注意的是,达拉非尼单药治疗组中有25名(12%)患者交叉至联合治疗组,其中6名(24%)在交叉前单药治疗失败。这些交叉患者(在数据截止时仍在接受联合治疗)的生存结果,继续按单药治疗组进行随访。联合治疗组3年时无进展(n=31)和存活(n=76)的患者中,分别有28名(90%)和44名(58%)仍在接受联合治疗。
从各组的进展率可以预期,单药治疗组进展后接受系统治疗的患者比例高于联合治疗组患者[130/211(62%)vs 101/209(48%)]。在联合治疗组vs 单药治疗组中,免疫疗法是最常见的后续抗癌疗法(分别为56%vs 56%);伊匹单抗是最常见的免疫疗法(41%vs 50%),接受纳武单抗(7%vs 5%)或派姆单抗(13%vs 11%)治疗的患者较少。
无论基线预后因素如何,联合治疗组的长期PFS和OS始终优于单药治疗组。联合治疗组中,基线血清乳酸脱氢酶(LDH)水平正常[≤上限正常值(ULN),n=273/423(65%)]患者的三年PFS率为27%,而单药治疗组为17%[HR,0.70(95%CI,0.53-0.93)];3年OS率分别为54%vs 41%[HR,0.74(95%CI,0.53-1.03)]。
在联合治疗组LDH≤ULN的133名患者中,3年时61名(46%)存活,34名(26%)仍在接受联合治疗。
基线LDH ≤ ULN和转移器官部位<3的患者[n=172/423(41%)]接受联合治疗的临床获益最大,联合治疗组3年PFS率为38%,单药治疗组为16%[HR,0.53(95%CI)(0.38-0.76)];3年OS率分别为62%vs 45%[HR,0.63(95%CI,0.41-0.99)]。
在联合治疗组基线LDH ≤ ULN和转移器官部位<3的76名患者中,3年时37名(49%)存活,23名(30%)仍在接受联合治疗。
在基线LDH>ULN的患者中[n=147/423(35%)],联合治疗组的3年PFS率为13%,单药治疗组为4%[HR,0.61(95%CI,0.43-0.88)];3年OS率为25%vs 14%[HR,0.61(95%CI,0.41-0.89)]。在联合治疗组LDH>ULN的76名患者中,3年时15名(20%)存活,10名(13%)仍在接受联合治疗。
根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST),联合组患者中确认反应率为68%,而单药治疗组患者中为55%,完全反应(CR)率分别为18%vs 15%。中位反应持续时间为12.0个月(95%CI,9.3-17.1)vs 10.6个月(95%CI,8.3-12.9)。
联合治疗组vs单药治疗组患者的中位治疗时间分别为11.8个月(范围,0.4-43.7)vs 8.3个月(范围,0.1-45.3),分别有49%vs 38%的患者接受研究治疗>12个月。两组中均有97%的患者观察到不良事件(AE,无论其与研究药物是否相关);48%的联合治疗组患者vs 50%的单药治疗组患者报告≥1例3/4级AE;45%vs 38%的患者经历严重AE。
上述数据表明,在BRAF V600突变型转移性黑色素瘤患者中,达拉非尼+曲美替尼治疗可以实现持久(≥3年)生存,数据支持在这种情况下将其作为一线疗法长期使用。
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