佐妥昔单抗一线治疗胃癌的有效性和安全性

导读：佐妥昔单抗（zolbetuximab）是一种针对Claudin 18.2（CLDN18.2）的在研单克隆抗体。CLDN18.2是一种跨膜蛋白，通常在正常胃粘膜细胞中表达，但在某些类型的胃癌细胞表面也会高表达。佐妥昔单抗通过与胃癌细胞表面的CLDN18.2特异性结合发挥作用，这篇文章主要讲了佐妥昔单抗的作用机制、治疗效果、安全性和上市背景等内容。作用机制佐妥昔单抗的作用机制涉及激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）来诱导癌细胞死亡。ADCC是一种免疫反应，其中抗体（佐妥昔单抗）识别并结合到肿瘤细胞表面的特定抗原（CLDN18.2），然后吸引自然杀伤（NK）细胞，这些NK细胞通过释放细胞毒性分子来杀死肿瘤细胞。CDC则涉及补体系统的激活，这是一组在免疫系统中发挥作用的蛋白质，它们可以促进炎症反应并直接杀死或标记肿瘤细胞以供其他免疫细胞清除。治疗效果佐妥昔单抗的开发和临床试验，特别是在GLOW研究和SPOTLIGHT研究中显示出的积极结果，为CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌及胃食管交界处（GEJ）癌患者提供了新的治疗希望。SPOTLIGHT的3期临床试验中，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶的联合方案）用于一线治疗，与安慰剂+mFOLFOX6治疗组相比，显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）安全性在安全性方面，佐妥昔单抗治疗的患者中最常见的不良事件是恶心、呕吐和食欲下降，这些副作用在停药一段时间后能得到缓解。治疗后出现的≥3级不良事件与佐妥昔单抗和安慰剂组相似。尽管佐妥昔单抗显示出了良好的安全性，但每个患者的具体情况可能会有所不同。医生在开具佐妥昔单抗处方时，会根据患者的健康状况和治疗反应来调整治疗方案，并监测和管理可能出现的不良事件。上市背景佐妥昔单抗一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的适应症均已在日本、美国和欧盟申报上市。佐妥昔单抗起初由Ganymed公司开发，2023 年 8 月 1 日，安斯泰来的佐妥昔单抗（Zolbtuximab）上市申请获 CDE（中国国家药品监督管理局）受理。对于佐妥昔单抗的具体使用方法和剂量，需要严格遵循医生的指导，并结合患者的具体情况进行决策。患者在接受治疗期间应密切关注身体状况，如有任何不适或异常反应，应及时向医生报告。

导读：佐妥昔单抗(Zolbetuximab)是一种针对Claudin 18.2（CLDN18.2）的单克隆抗体，为CLDN18.2阳性、不可切除的晚期或复发性胃癌患者提供了新的治疗选择。佐妥昔单抗作为一种新兴的靶向治疗药物，为CLDN18.2阳性的晚期胃癌患者提供了新的治疗策略。通过与化疗的联合应用，佐妥昔单抗能够显著改善患者的生存期和生活质量。作用机制佐妥昔单抗是一种抗人CLDN18.2的抗体，与胃癌细胞等细胞膜上表达的CLDN18.2结合，通过抗体依赖性细胞损伤(ADCC)活性和补体依赖性细胞损伤(CDC)活性，被认为具有抑制肿瘤增殖的作用。佐妥昔单抗在皮下移植人胃癌衍生的NUGC-4细胞株的裸鼠中表现出肿瘤增殖抑制作用。佐妥昔单抗治疗晚期胃癌的新选择在一项全球、双盲、3 期研究，研究佐妥昔单抗加上卡培他滨和奥沙利铂 (CAPOX) 作为 CLDN18.2 阳性、HER2- 的一线治疗阴性、局部晚期不可切除或 mG/GEJ 腺癌的疗效，患者随机分配至佐妥昔单抗加CAPOX或安慰剂加CAPOX。 GLOW 达到了无进展生存期的主要终点。研究显示，佐妥昔单抗组的无进展生存期中位数为8.21个月，安慰剂组为6.8个月。佐妥昔单抗组的总生存期为14.39个月，安慰剂组为12.16个月。佐妥昔单抗联合CAPOX代表了针对 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、局部晚期不可切除或 mG/GEJ 腺癌患者的潜在新一线疗法。用法用量佐妥昔单抗(Zolbetuximab)与其他抗肿瘤药物联用时，成人患者的首次剂量通常为800mg/m²，随后每三周剂量为600mg/m²(体表面积)，或每两周剂量为400mg/m²(体表面积)，静脉注射的时间至少为2小时。以上用法用量仅供参考，具体应以医生的指示为准。

导读：佐妥昔单抗在与其他药物联合使用时，剂量需严格控制。成人首次治疗，通常按体表面积计算，给予800毫克/平方米的剂量，确保药物足量发挥作用。随后，治疗周期调整为每三周600毫克/平方米或每两周400毫克/平方米，以适应不同患者的治疗需求。重要的是，静脉注射过程需至少持续两小时，以确保药物缓慢、稳定地进入体内，减轻可能的不良反应，提高治疗效果。药理作用佐妥昔单抗(Zolbetuximab) 是鼠源IgG1单克隆抗体,可与CLDN18.2结合,并通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)介导癌细胞死亡。现已有多项临床试验(NCT01197885、NCTO1630083)证明Zolbetuximab单药治疗表达CLDN18.2的晚期胃/胃-食管交界区肿瘤具有良好的耐受性、安全性和抗肿瘤活性。用法用量对于成人患者，首次用药时，佐妥昔单抗的剂量通常设定为800毫克/平方米，根据患者的体表面积精确计算，以确保药物能够充分发挥作用。随后，根据治疗进展和患者的耐受情况，剂量会进行相应调整。一般而言，每三周的剂量为600毫克/平方米，或者选择每两周进行一次治疗，剂量为400毫克/平方米。无论选择何种治疗周期，佐妥昔单抗的静脉注射都需要至少两小时，以保证药物能够平稳、缓慢地进入体内，减少不良反应的发生，同时提高治疗效果。注意事项孕妇和哺乳期妇女在使用佐妥昔单抗时需特别谨慎。孕妇仅在病情需要且益处明显大于潜在风险时才可考虑使用，因为人IgG能通过胎盘，动物试验也发现药物可进入胎儿血清。对于哺乳期妇女，建议暂停哺乳，因为虽然尚未研究佐妥昔单抗是否进入人乳汁，但已知人IgG会转移至母乳，婴儿可能通过乳汁摄入药物并出现严重副作用。因此，在使用前务必咨询专业医生

导读：前期研究揭示，在胃/胃食管结合部腺癌的治疗中，Zolbetuximab表现出卓越疗效与高度安全性。无论是单独使用还是与化疗联合，该药物均取得显著成果。尤其值得一提的是，对于CLDN18.2阳性的胃癌患者，Zolbetuximab联合化疗的疗效更为突出。这一发现为胃癌患者提供了新的治疗选择，有望为更多患者带来生存的希望与更好的生活质量。药理作用报道与其他信号通路相关。Zolbetuximab是一种新型小鼠嵌合IgG1抗体,对CLDN18.2具有高度特异性，可特异性结合人CLDN18.2的 IgG1恒定区,其通过重组表达产生于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞,与肿瘤细胞表面的CLDN18.2结合，刺激细胞和产生可溶性免疫复合物,激活抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)效应,同时还可以诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖。Zolbetuximab治疗胃癌的研究进展一项Ⅱ期临床试验(NCT01630083)结果表明,相比于单独化疗,Zolbetuximab联合一线化疗方案[表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨(EOX)]治疗胃癌更有效,胃癌患者无进展生存期和总生存期分别延长了3.1和4.8个月;该研究同时还发现,虽然使用Zolbetuximab的患者可出现中性粒细胞减少、恶心、呕吐等不良反应,但耐受性良好。FAST试验患者报告结局显示,与单纯EOX相比,Zolbetuximab+EOX可使晚期胃食管癌患者有较好的生活质量和较短的症状负担时间。其他研究我国中山大学徐瑞华团队的Ⅲ期GLOW研究(NCT03653507) 报道了Zolbetuximab 联合CAPOX方案治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或胃/胃食管结合部腺癌的研究结果。Zolbetuximab+CAPOX组和对照组的中位PFS分别为8.21个月和6.80个月(HR=0.687,95%CI :0.544~0.866 , P=0.000 7)，中位OS分别为14.39个月和 12.16个月(HR=0.771,95%CI:0.615~0.965 ,P=0.011 8)。Zolbetuximab 组/(72.8% )和安慰剂组(69.9%)治疗后≥3级的AE发生率相似。因此,该研究提示 Zolbetuximab+ CAPOX是 CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或胃及胃食管结合部腺癌患者潜在的一线治疗方法。