非小细胞肺癌患者的又一选择——耐昔妥珠单抗Portrazza

导读：耐昔妥珠单抗(necitumumab)为人源性重组IgG1。单克隆抗体，可与EGF竞争受体结合部位，阻断配基与EGFR的结合，发挥抗肿瘤作用。necitumumab 联合顺铂和吉西他滨治疗鳞状 NSCLC效果满意，然而对于非鳞状NSCLC效果不明显，因此necitumumab可选择性地用于治疗鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。药理作用necitumumab为人源性重组免疫球蛋白G( IgG)1k单克隆抗体，在人EGFR中的表皮生长因子(EGF)结合部位具有高亲和力结合作用（解离常数为0.32 nmol·L-1)，与EGF竞争结合部位，从而阻断了EGF与受体的结合，中和EGF引起的EGFR磷酸化，导致信号传导下调，从而抑制肿瘤的增生。在体外，necitumumab可与EGFR结合，诱导 EGFR内化和降解，并在EGFR表达的细胞中产生抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。治疗效果临床疗效THATCHER等在首次接受治疗的Ⅳ期鳞状 NSCLC患者中进行了一项多中心开放研究(SQUIRE)。1093例患者被随机分配至治疗组(n =545，于每疗程的第1日和第8日给予necitumumab800 mg，50 min内静脉滴注，联合吉西他滨和顺铂治疗）和对照组(n = 548，于每疗程的第1日和第8日给予吉西他滨1250 mg·m-2，30 min内静脉滴注;联合顺铂75 mg·m2，于每疗程的第1日给药，120 min内静脉滴注)，中位治疗时间为6个疗程，每疗程为期3周。结果表明在主要评价指标中位总生存率(OS）主要终点方面，治疗组较对照组明显延长(分别为11.5个月vs.9.9个月，P = 0.01 )，在中位无进展生存期(PFS)方面治疗组也较对照组改善明显（分别为5.7个月vs.5.5个月，P = 0.02)。可见necitumumab治疗鳞状NSCLC效果较好。

耐昔妥珠单抗治疗鳞状非小细胞肺癌的疗效明显，能够抑制肿瘤生长，改善患者的生活质量，延长无疾病进展期。在III期SQUIRE试验中，耐昔妥珠单抗与顺铂和吉西他滨联合用作一线治疗，显示晚期鳞状NSCLC的死亡风险降低，疾病控制率更好。因此，耐昔妥珠单抗现在是鳞状NSCLC的新一线治疗选择。耐昔妥珠单抗治疗鳞状非小细胞肺癌的作用机制耐昔妥珠单抗是一种重组人抗EGFR单克隆抗体，结构与西妥昔单抗相似。耐昔妥珠单抗能与EGFR结合，抑制其与配体的结合，抑制肿瘤的生长、发展。耐昔妥珠单抗治疗鳞状非小细胞肺癌患者的疗效耐昔妥珠单抗是第二代重组人免疫球蛋白G1EGFR抗体。在一项研究中，比较了耐昔妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂与吉西他滨和顺铂单独治疗既往未经治疗的IV期鳞状非小细胞肺癌患者的疗效。方法：在26个国家的184个调查点进行了这项开放标签、随机的3期研究。年龄在18岁或以上、经组织学或细胞学证实的IV期鳞状非小细胞肺癌患者，东部合作肿瘤学小组的表现状态为0-2且器官功能充足，且既往未接受过化疗的患者有资格入选。将入组患者以1:1的比例随机分配至最多6个为期3周的吉西他滨和顺铂化疗周期（含或不含耐昔妥珠单抗）。化疗为吉西他滨1250mg/m（2）在3周周期的第1天和第8天静脉给药30分钟，顺铂75mg/m（2）在3周周期的第1天静脉给药120分钟。化疗结束后，在第1天和第8天持续静脉注射耐昔妥珠单抗800mg至少50分钟。研究结果：在2010年1月7日至2012年2月22日期间，招募了1093例患者，并随机分配他们接受耐昔妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗或吉西他滨和顺铂治疗。耐昔妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂组的总生存期明显长于吉西他滨和顺铂单独组（中位生存期11±5个月和9±9个月）。由此可见，研究结果表明，在吉西他滨和顺铂化疗的基础上增加耐昔妥珠单抗可以改善晚期鳞状非小细胞肺癌患者的总生存率，并代表了该疾病的一种新的一线治疗选择。临床试验结果FDA对耐昔妥珠单抗的批准基于SQUIRE，这是一项开放标签、随机、多中心3期试验，该试验在1093名转移性鳞状NSCLC患者中比较了耐昔妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂一线治疗与单独吉西他滨和顺铂治疗。研究的两组患者最多接受六个周期的化疗。结果显示，与单独使用吉西他滨和顺铂相比，总体生存率有统计学上的显着改善，特别是在一线治疗中。耐昔妥珠单抗联合疗法显示总体生存率具有统计学显着改善，耐昔妥珠单抗组的中位总体生存期为11.5个月，而单独接受吉西他滨和顺铂治疗的患者的中位总生存期为9.9个月。这意味着死亡风险降低了16%。截至分析时，耐昔妥珠单抗组的死亡率为77%，对照组为81%。SQUIRE中观察到的显著生存改善得到了无进展生存率统计显著改善的支持，耐昔妥珠单抗组的中位无进展生存期(PFS)为5.7个月，而单独使用吉西他滨和顺铂治疗的中位无进展生存期(PFS)为5.5个月。总结经以上研究结果显示，单独使用吉西他滨和顺铂治疗相较于联合耐昔妥珠单抗治疗，后者增加了患者的生存时间，降低了生存率，并且中位无进展生存期延长。因此，耐昔妥珠单抗治疗鳞状非小细胞肺癌的疗效较好，患者可在医生的指导下正确使用，治疗期间定期复查，以便调整治疗方案。相关热文推荐：吉妥单抗联合维奈克拉治疗急性髓系白血病的效果怎么样？

耐昔妥珠单抗是一种由五条肽链组成的蛋白质，于2015年11月24日获美国FDA批准上市。该药是一种全人源化IgG1κ单克隆抗体，可特异性阻断EGFR的配体结合位点，抑制EGFR依赖性肿瘤的生长，用于治疗转移性鳞状非小细胞肺癌，临床上与吉西他滨(gemcitabine)和顺铂(cisplatin)联合使用，显著提高了患者的总生存期、无进展生存期和客观反应率。耐昔妥珠单抗的功效作用耐昔妥珠单抗是一种人IgG1抗EGFR抗体，它与受体结合并抑制进一步的通路激活，从而抑制细胞分化、增殖和迁移。III期SQUIRE试验是一项针对一线IV期鳞状非小细胞肺癌的吉西他滨-顺铂联合耐昔妥珠单抗与吉西他滨-顺铂单独治疗的随机研究，显示了加用耐昔妥珠单抗后更高的总生存率和更好的疾病控制。耐昔妥珠单抗可能通过阻断配体表皮生长因子(EGF)结合介导的EGFR信号通路的激活、抑制肿瘤生长、血管生成和抗凋亡机制发挥作用。1、抑制肿瘤生长：通过阻断EGFR信号通路，耐昔妥珠单抗能够抑制肿瘤细胞的增殖。2、抗凋亡机制：耐昔妥珠单抗可以诱导肿瘤细胞死亡，包括通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。3、抑制血管生成：EGFR信号通路在血管生成中起重要作用，耐昔妥珠单抗通过阻断这一通路，可以减少肿瘤的新生血管形成，从而限制肿瘤的血液供应和营养供应。4、增强免疫反应：耐昔妥珠单抗可能通过增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击，提高免疫治疗的效果。5、改善治疗响应：耐昔妥珠单抗与其他化疗药物（如吉西他滨和顺铂）联合使用，可以作为鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，提高治疗效果。耐昔妥珠单抗疗效背景：抗EGFR抗体耐昔妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂(N + GC)一线治疗晚期肺鳞癌(LSCC)的有效性和安全性已被证实。然而，N+GC在二线或后期治疗中的疗效和安全性仍不清楚。方法：入选11例接受N+GC治疗的晚期或复发性LSCC患者。回顾性评估了患者的临床特征和治疗的有效性和安全性。结果：患者年龄中值为73岁(范围63-77岁)。该队列包括9名(81.8%)男性和2名(18.2%)女性。两名(18.2%)患者术后复发，分别有一名(9.1%)、三名(27.3%)、一名(9.1%)和四名(36.4%)患者被诊断为IIIA、IIIB、IVA和IVB病。关于最佳总体缓解率，5名(45.5%)患者达到部分缓解，4名(36.4%)患者病情稳定，2名(18.2%)患者无法评估。中位无进展生存期为6.8个月(范围为1.4-10.3个月)。分别有6名(54.5%)、3名(27.3%)和2名(18.2%)患者出现3级或更高级别的中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。此外，各有一名(9.1%)患者出现3级皮肤反应、皮疹、肺部感染、十二指肠溃疡和发热性中性粒细胞减少症。两名(18.2%)患者因不良事件需要中断治疗。结论：N+GC在LSCC患者的二线或后期治疗中显示出良好的疗效。这项研究表明，即使在晚期或复发性LSCC的二线治疗后，N+GC也是一个有用的选择，尽管不良事件的管理是必不可少的。副作用耐昔妥珠单抗的治疗中，不良反应中最常见的为皮疹和低镁血症。副作用处理方法建议患者在治疗期间注意自身卫生，保持皮肤清洁，避免使用刺激的洗护用品。同时忌辛辣刺激性食物，如果皮疹严重，可使用氯雷他定、西替利嗪、苯海拉明等药物治疗。此外，治疗期间应预防镁摄入不足，养成良好的饮食习惯，避免长期禁食、饥饿、酗酒等。治疗过程中监测低镁血症、低钾血症等。注意事项1、心肺停止：密切监测耐昔妥珠单抗期间和之后的血清电解质。2、低镁血症：每次输注前监测，并在耐昔妥珠单抗完成后至少监测8周扣留3级或4级电解质异常的耐昔妥珠单抗。一旦电解质异常改善至S2级，可对这些患者进行后续周期的耐昔妥珠单抗治疗。必要时补充电解质。3、静脉和动脉血栓栓塞事件：对于严重的VTE或ATE，应停止耐昔妥珠单抗。4、皮肤毒性：监测皮肤毒性，对于严重毒性，停止或停用耐昔妥珠单抗，限制阳光照射。5、输液相关反应：监测输液过程中和输液后的体征和症状，严重反应停上耐昔妥珠单抗。6、毒性增加：非鳞状非小细胞肺癌-毒性增加，死广率增加。7、胚胎-胎儿毒性：耐昔妥珠单抗可造成胎儿伤害，女性应使用有效的避孕措施。相关热文推荐：莫格利珠单抗是治疗哪种癌的？

一般情况下，耐昔妥珠单抗(necitumumab)约24500元一个疗程，该费用仅为治疗一个疗程的药物费用，在治疗期间产生的住院费、检查费等不包含在内。耐昔妥珠单抗通用名：耐昔妥珠单抗商品名：Portrazza英文名：necitumumab用法用量耐昔妥珠单抗(necitumumab)的推荐剂量是800mg，一个疗程是3周，在第1和8天静脉输注，输注时间为60分钟以上。一个疗程剂量耐昔妥珠单抗一个疗程需要用药2次，每次800mg，一个疗程共需要用药1600mg。价格美国礼来制药生产的耐昔妥珠单抗， 800mg/50ml规格的参考售价目前是12250左右一盒。受汇率变动影响，折合成人民币的价格会有所变化，具体需要以最新的汇率为准。一个疗程的费用治疗一个疗程需要2盒耐昔妥珠单抗，因此，一个疗程需要花费大约2*12250=24500元。给药准备1、在静脉输注容器中，用0.9%氯化钠注射液(美国药典)稀释所需体积的耐昔妥珠单抗至最终体积为250L，不要使用含有葡萄糖的溶液。2、轻轻倒置容器，确保充分混合。3、不可以冷冻或摇晃输液。4、不要用其他溶液稀释或与其他电解质或药物混合输注。5、在2-8°C(36-46°F)的温度下，将稀释的输注液储存不超过24小时，在室温下不超过4小时。作用机制耐昔妥珠单抗是一种重组人1gGl单克隆抗体，它与人表皮生长因子受体(EGFR)结合并阻断EGFR与其配体的结合。EGFR的表达和激活与恶性进展、血管生成的诱导和细胞凋亡的抑制相关耐昔妥珠单抗的结合诱导 EGFR 的体外内化和降解。在体外，耐昔妥珠单抗的结合也导致了EGFR表达细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。在使用人类癌症(包括非小细胞肺癌)的异种移植模型的体内研究中，与单独接受吉西他滨和顺铂的小鼠相比，给予植入小鼠耐昔妥珠单抗与吉西他滨和顺铂的组合导致抗肿瘤活性增加。临床疗效研究研究背景耐昔妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂(N +GC)一线治疗晚期肺鳞癌(LSCC)的有效性和安全性已被证实，但是耐昔妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂在二线或后期治疗中的疗效和安全性仍不清楚。研究方法纳入11例接受耐昔妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗的晚期或复发性LSCC患者，评估患者的临床特征和治疗的有效性和安全性。研究结果45.5%的患者达到部分缓解，36.4%的患者患者病情稳定，18.2%的患者无法评估。中位无进展生存期为6.8个月。研究结论耐昔妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂在LSCC患者的二线或后期治疗中显示出良好的疗效。这项研究表明，即使在晚期或复发性LSCC的二线治疗后，耐昔妥珠单抗联合吉西他滨和顺铂也是有用的选择。总结耐昔妥珠单抗暂时没有在中国内地上市，有用药需求的人群可提前咨询医生，明确药物适应症和用法用量，可出国前往国外已经上市的国家购买，也可以选择国内的海外医疗服务机构获取药物。参考文献：Kinoshita F, Oku Y, Takamori S, Fujishita T, Toyozawa R, Ito K, Shoji F, Okamoto T. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin in previously treated lung squamous cell carcinoma. Invest New Drugs. 2023 Feb;41(1):168-172. doi: 10.1007/s10637-022-01312-9. Epub 2022 Nov 4. PMID: 36331673.相关热文推荐：塞尔帕替尼(赛普替尼)的功效与作用及副作用？