来那替尼属于第一代靶向药物。来那替尼是一种泛HER抑制剂,不可逆地与HER - 1、HER -2和HER -4 TKI结合。主要用于治疗HER -2阳性乳腺癌。
马来酸来那替尼(Neratinib)是由美国生Puma物技术公司研发的治疗乳腺癌的药物,是一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,是继拉帕替尼之后针对HER2和HER1多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,为不可逆的ErhB受体酪氨酸激酶抑制剂(ErbB-TKI)。本品于2014年9月完成了III期临床研究,数据表明治疗早期HER2阳性乳腺癌,本品疗效优于罗氏的赫赛汀(Herceptin)。
来那替尼是一种有效的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂,通过阻止表皮生长因子受体HER1、HER2和HER4的信号通路转导发挥作用;来那替尼对HER2酪氨酸激酶ATP结合位点有很强的选择性,通过氢键可逆地结合到酪氨酸激酶区的ATP结合位点,阻止ATP结合到酪氨酸激酶区,抑制酪氨酸激酶自磷酸化和激活,从而抑制细胞增殖。
1、止泻预防:在治疗开始时,使用第一剂来那替尼,并继续在前两个疗程(共56天)中服用洛派丁胺。同时,指导患者每天保持1-2次排便,并介绍使用止泻药的治疗方案。
2、推荐剂量:每天一次口服240毫克(6片),连续服用一年。建议根据个人的安全性和耐受性来进行剂量的中断或减少。
3、肝功能损害:对于严重肝功能损害的患者,起始剂量应减少至80毫克。来那替尼建议饭前服用,如果是在饭后服用,则至少需要等待半个小时。
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照ExteNETIII期临床试验 ( NCT 00878709 )中,2 480例早期HER阳性乳腺癌患者,在完成曲妥珠单抗标准化疗的两年内口服给予1年的来那替尼( 240 mg·d-1,n=1420)或相同剂量的安慰剂(n=1420)并进行两年的随访,主要研究重点是无侵袭性疾病生存率( iDFS )。
试验结果如下:来那替尼组与安慰剂组中,侵袭性疾病发生率分别是4.7% ( 69/1 420)和7.5%( 106/1 420),两组比较危害比(HR )为0.66( 95% CI: 0.49~ 0.90, P=0.008) ; 2年的无侵袭性疾病生存率( iDFS)分别是94.2% ( 95% CI:0.92 ~0.95 )和91 .9% ( 95% CI: 0.90~0.93 ),HR为0.68 ( 95%CI: 0.5 ~0.91, P=0.010),iDFS的绝对减少为2.3%。
来那替尼组与安慰剂组比较,次要研究终点无病生存期(DFS)明显提高,来那替尼组的DFS为93.9% ( 95% CI : 0.92~0.95 )和91.0% ( 95% CI: 0.89~0.93 ),HR为0.63 ( 95%CI: 0.46~0.84, P=0.001 7)。 然而,两组的无远处疾病生存期( D-DFS ) ( 95.1% vs 93.7%; HR为0.75, 95% CI: 0.53~1.04, P=0.089 )和远处复发时间( 95.4% vs 93.9%; HR为0.71, 95%CI: 0.5~1.0,P=0.054)无明显区别。
在ExteNETIII期临床试验中,来那替尼引起的最常见的不良反应是腹泻且主要是1~3级腹泻。临床试验结果显示,来那替尼给药组中1~3 级腹泻的发生率明显高于安慰剂组(95%vs36%)。其他较为严重的1~3级不良反应还包括恶心、呕吐、疲劳、腹痛在肠道方面,安慰剂对照组的其他所有3~4级不良反应发生率比来那替尼给药组少4%,而在非肠道方面的不良反应发生率基本相同。
目前,多项积极的临床II期及III期试验正在进行,以确定来那替尼的最佳适应证以及其他肿瘤适应证和联合用药方案,来那替尼很可能在HER阳性肿瘤的脑转移、HER突变的晚期乳腺癌、新辅助疗法及其他HER突变的阳性或扩增的实体瘤等领域取得可喜的成果,研究结果值得期待。