吉妥单抗(MYLOTARG)

通用名称：gemtuzumab ozogamicin

商品名称：MYLOTARG

英文名称：gemtuzumab ozogamicin

中文名称：吉妥单抗

全部名称：吉妥单抗、MYLOTARG、gemtuzumab ozogamicin

适应症

1、新诊断的CD33阳性急性髓系白血病(AML)

吉妥单抗(MYLOTARG) 适用于治疗新诊断的CD33阳性成人和1个月及以上儿童患者的急性髓系白血病。

2、复发或难治性CD33阳性AML

吉妥单抗(MYLOTARG)适用于治疗成人和2岁及以上儿童患者的复发性或难治性CD33阳性急性髓系白血病。

剂型和规格

注射用：4.5毫克，为白色至灰白色冻干饼或粉末，装在单剂量小瓶中，用于重构和进一步稀释。

用法用量

1、术前用药和特殊注意事项

成人在吉妥单抗(MYLOTARG)给药前1小时口服对乙酰氨基酚650毫克和苯海拉明50毫克口服或静脉注射，并在输注吉妥单抗(MYLOTARG)前30分钟内服用1毫克/千克甲泼尼龙或同等剂量的替代皮质类固醇。

1个月及以上儿科患者在吉妥单抗(MYLOTARG)给药前1小时预先服用对乙酰氨基酚15毫克/千克(最大650毫克)和苯海拉明1毫克/千克(最大50毫克)，并在30分钟内口服或静脉注射1毫克/千克甲强龙输注吉妥单抗(MYLOTARG)之前；在初始预处理剂量后，每4小时可给予额外剂量的对乙酰氨基酚和苯海拉明。对于输注反应的任何体征，如输注期间或输注后4小时内发烧、寒战、低血压或呼吸困难，重复使用相同剂量的甲泼尼龙或等效皮质类固醇。

使用适当的措施预防肿瘤溶解综合征。

对于白细胞增多症(白细胞计数大于或等于30Gi/L)的患者，建议在给予吉妥单抗(MYLOTARG)之前进行细胞减灭术。

2、推荐剂量

1)新诊断的新发CD33阳性AML(联合治疗)

a.成年人

成人吉妥单抗(MYLOTARG)的推荐剂量为3毫克/平方米。对于新诊断的新发CD33阳性AML成人，包括吉妥单抗(MYLOTARG)联合治疗的治疗过程包括1个诱导周期和2个巩固周期。

对于诱导周期，吉妥单抗(MYLOTARG)的推荐剂量为第1、4 和7天3毫克/平方米(最多一瓶4.5毫克瓶)，与柔红霉素和阿糖胞苷联合使用。对于需要第二个诱导周期的患者，不要在第二个诱导周期期间施用吉妥单抗(MYLOTARG)。

对于巩固周期，吉妥单抗(MYLOTARG)的推荐剂量为第1天3毫克/平方米(最多一瓶4.5毫克瓶)，与柔红霉素和阿糖胞苷联合使用。

b.1个月及以上的儿科患者

1个月及以上儿科患者吉妥单抗(MYLOTARG)的推荐剂量为：

①对于体表面积(BSA)大于或等于0.6平方米的患者 ，3毫克/平方米

②BSA小于0.6平方米的患者为0.1毫克/千克

对于诱导1，吉妥单抗(MYLOTARG)与标准化疗联合给药一次。在第二个诱导周期中不给予吉妥单抗(MYLOTARG)。

在第一个或第三个强化周期中不给予吉妥单抗(MYLOTARG)。对于强化2，吉妥单抗(MYLOTARG)与标准化疗联合给予一次。在强化2期间给予吉妥单抗(MYLOTARG)之前考虑风险和潜在益处。

2)新诊断的CD33阳性AML(单药治疗方案)

吉妥单抗(MYLOTARG)作为单药用于新诊断CD33阳性AML成人的治疗过程包括1个周期的诱导和最多8个周期的继续治疗。

对于诱导周期，吉妥单抗(MYLOTARG)的推荐剂量为第1天作为单药6毫克/平方米(不限于一瓶4.5毫克小瓶)，第8天为3毫克/平方米(不限于一瓶4.5毫克小瓶) 。

对于继续治疗，吉妥单抗(MYLOTARG)的推荐剂量为每4周第1天单药2毫克/平方米(不限于一瓶4.5毫克瓶)。

3)复发性或难治性CD33阳性 AML(单药治疗方案)

吉妥单抗(MYLOTARG) 作为单药治疗患有复发性或难治性CD33阳性AML的成人和2岁及以上儿童患者的推荐剂量为3毫克/平方米(最多1瓶4.5毫克)，第1、4和7天复发或难治性情况下的治疗包括单疗程吉妥单抗(MYLOTARG)。

3、毒性剂量修改

通过解决血细胞减少症经常监测血细胞计数。通过治疗相关毒性的恢复，每周至少监测三次血细胞计数和化学成分。一些不良反应的管理可能需要剂量中断或永久停用吉妥单抗(MYLOTARG)。下表显示了血液学和非血液学毒性的剂量调整指南。

表:血液学和非血液学毒性的剂量调整

缩写:ALT =丙氨酸转氨酶；AST =天冬氨酸转氨酶；VOD =静脉闭塞性疾病；ULN =正常上限。

4、重构、稀释和给药说明

使用适当的无菌技术进行重建和稀释程序。将重新配制和稀释的吉妥单抗(MYLOTARG)溶液避光保存。

1)重构

a.吉妥单抗(MYLOTARG)是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序。

b.计算所需吉妥单抗(MYLOTARG)的剂量(毫克)和小瓶数。

c.重新配制前，让药品小瓶达到环境温度约5分钟。

d.用5毫升USP注射用无菌水重新配制每个药瓶，使吉妥单抗(MYLOTARG)的浓度达到1毫克/毫升，即4.5毫升(4.5毫克)。

e.轻轻摇晃药瓶以帮助溶解。请勿摇晃。

f.检查重新配制的溶液是否有微粒和变色。重新配制的溶液可能含有白色至灰白色、不透明至半透明以及无定形至纤维状的小颗粒。

g.吉妥单抗(MYLOTARG)不含抑菌防腐剂。

h.立即使用复原溶液，或在2-8°C下冷藏1小时后使用。避光保护。请勿冷冻。

2)稀释

根据患者的体表面积，计算获得适当剂量所需的重构溶液体积。用注射器从小瓶中取出该量。避光保护。丢弃小瓶中剩余的任何未使用的重新配制溶液。

必须按照以下说明将剂量混合至0.075毫克/毫升至0.234毫克/毫升之间的浓度:

a.必须准备好小于3.9毫克的剂量，以便通过注射器给药。将重新配制的吉妥单抗(MYLOTARG)溶液加入到含有0.9%氯化钠注射液的注射器中，使最终浓度介于0.075毫克/毫升至0.234毫克/毫升。避光保护。

b.大于或等于3.9毫克的剂量将在注射器或静脉注射袋中用适当体积的0.9%氯化钠注射液稀释，以确保最终浓度在0.075毫克/毫升至0.234 毫克/毫升之间。避光保护。

c.轻轻倒置输液容器，以混合稀释溶液。请勿摇晃。

d.用0.9%氯化钠注射液稀释后，应立即输注吉妥单抗(MYLOTARG)溶液。如果不立即使用，可在室温(15-25°C)下最长保存6小时，其中包括2小时的输注时间和1小时(如需要)使冷藏稀释溶液平衡至室温。稀释后的溶液可在2-8°C下冷藏最长12小时，其中包括重新配制后在小瓶中冷藏最长1小时。避光保存，切勿冷冻。

3)管理

a.使用0.2微米在线聚醚砜(PES)过滤器输注吉妥单抗(MYLOTARG)。

b.输液时用遮光盖保护静脉输液袋避光。输液管不需要避光保护。

c.将稀释溶液浸泡2小时以上。

d.请勿将吉妥单抗(MYLOTARG)与其他药物混合或作为输液服用。

不良反应

1、肝毒性，包括VOD

2、输注相关反应

3、出血

注意事项

1、肝毒性，包括静脉闭塞性肝病(VOD)

在接受吉妥单抗(MYLOTARG)作为单药或作为联合化疗方案一部分的患者中，已有报道肝毒性，包括危及生命和有时致命的肝VOD事件。

在ALFA-0701中，6/131 (5%) 名成年患者在吉妥单抗(MYLOTARG)治疗期间或治疗后或随后的造血干细胞移植(HSCT)后报告了VOD事件。从 吉妥单抗(MYLOTARG)剂量到VOD开始的中位时间为9天(范围：2-298天)，其中5起事件发生在任何吉妥单抗(MYLOTARG)剂量后28天内，1起事件发生在最后一次吉妥单抗(MYLOTARG)剂量后28天以上。 6起VOD事件中有3起死亡。 ALFA-0701对照组的2名患者在接受吉妥单抗(MYLOTARG)作为复发性AML治疗后也报告了VOD。

在MyloFrance-1(吉妥单抗(MYLOTARG)3毫克/平方米第1、4和7天)中，57名患者在治疗期间或治疗后，或完成吉妥单抗(MYLOTARG)治疗后的HSCT后均未报告VOD事件。

在AAML0531中，吉妥单抗(MYLOTARG)组中有25/520 (5%)名儿科患者报告了VOD事件。 VOD导致2名患者死亡。在吉妥单抗(MYLOTARG)组接受HSCT的187名儿童患者中，20名 (11%) 患者在HSCT后30天内发生VOD。

根据跨试验的分析，接受较高剂量吉妥单抗(MYLOTARG)作为单一疗法的成年患者、接受吉妥单抗(MYLOTARG)之前患有中度或重度肝功能损害的患者、HSCT后接受吉妥单抗(MYLOTARG)治疗的患者以及接受吉妥单抗(MYLOTARG)治疗的患者中，VOD风险较高。用吉妥单抗(MYLOTARG)治疗后接受HSCT。在用吉妥单抗(MYLOTARG)治疗前患有中度/重度肝受损的患者发生VOD的可能性是基线时无中度/重度肝受损的患者的8.7倍。与既往未接受HSCT的患者相比，接受吉妥单抗(MYLOTARG)治疗的HSCT后复发患者发生VOD的可能性高2.6倍。与吉妥单抗(MYLOTARG)治疗后未接受HSCT的患者相比，在吉妥单抗(MYLOTARG)治疗后接受HSCT的患者在 HSCT后发生VOD的可能性是2.9倍。尽管相对于较高的吉妥单抗(MYLOTARG)单药治疗剂量，VOD和HSCT时间之间没有发现任何关系，但ALFA-0701 研究建议最后一次吉妥单抗(MYLOTARG)剂量与HSCT之间间隔2个月。在MyloFrance-1中，没有患者在吉妥单抗(MYLOTARG)治疗后3.5个月内接受HSCT。

每次服用吉妥单抗(MYLOTARG)前评估ALT、AST、总胆红素和碱性磷酸酶。使用吉妥单抗(MYLOTARG)治疗后，经常监测VOD的体征和症状；这些可能包括ALT、AST、总胆红素升高、肝肿大(可能会引起疼痛)、体重快速增加和腹水。仅监测总胆红素可能无法识别所有有VOD风险的患者。对于肝功能检查异常的患者，建议更频繁地监测肝功能检查以及肝毒性的临床体征和症状。对于进行HSCT的患者，在HSCT后期间酌情经常监测肝脏检查。

通过剂量中断或终止吉妥单抗(MYLOTARG)来管理肝毒性体征或症状。对于经历VOD的患者，停止使用吉妥单抗(MYLOTARG)并根据标准医疗实践进行治疗。

2、输液相关反应(包括过敏反应)

吉妥单抗(MYLOTARG)输注期间或输注后24小时内可能发生危及生命或致命的输注相关反应。输液相关反应的体征和症状可能包括发热、寒战、低血压、心动过速、缺氧和呼吸衰竭。

吉妥单抗(MYLOTARG)输注前的预用药。输液时要经常监测生命体征。对于有输液反应迹象的患者，尤其是呼吸困难、支气管痉挛或低血压患者，应立即中断输液。在输注过程中以及输注结束后至少1小时内或直至体征和症状完全消退时对患者进行监测。对于出现过敏反应体征或症状(包括严重呼吸系统症状或有临床意义的低血压)的患者，停止使用吉妥单抗(MYLOTARG)。

3、出血

吉妥单抗(MYLOTARG)具有骨髓抑制作用，可因血小板减少症持续存在而导致致命或危及生命的出血。在ALFA-0701(吉妥单抗(MYLOTARG)联合化疗)中，118/131(90%)和27/131(21%)患者分别报告了所有级别和3-4级出血事件。131例患者中有4例(3%)发生致命性出血事件(包括脑血肿、颅内血肿和硬膜下血肿)。在诱导期，19(19%)名患者发生血小板计数低于50 Gi/L并持续42天以上的血小板减少症。有持续性血小板减少患者的比例随着治疗阶段的进展而增加，在接受吉妥单抗(MYLOTARG)联合化疗的患者中高于单独化疗的患者。

在AAML0531中，3/520 (<1%)的儿科患者发生了致命性出血。吉妥单抗(MYLOTARG)组的66/520 (13%)名儿童患者报告有3级或4级出血。

在AML-19 (吉妥单抗(MYLOTARG)单药治疗，第1天剂量为6毫克/平方米，第8天剂量为3毫克/平方米)中，分别有28/111(25%)和14/111 (13%)名患者报告了所有级别和3级或以上出血。致死性出血发生率为1/111(1%)。在Mylofrence-1[吉妥单抗(MYLOTARG)3毫克/平方米单药治疗]中，有4/57 (7%)患者报告有3级出血，但无患者发生4级出血。

在每次吉妥单抗(MYLOTARG)给药前评估血细胞计数，并在吉妥单抗(MYLOTARG)治疗后经常监测血细胞计数，直至血细胞减少症消退。在吉妥单抗(MYLOTARG)治疗期间，监测患者是否有出血的体征和症状。使用吉妥单抗(MYLOTARG)的延迟给药或永久停用治疗严重出血、出血或持续性血小板减少症，并按照标准做法提供支持性护理。

4、QT间期延长

在接受其他含有加利车霉素的药物治疗的患者中观察到QT间期延长。当对有QTc延长病史或有QTc延长倾向的患者、正在服用已知会延长QT间期的药品的患者以及患有电解质紊乱的患者给予吉妥单抗(MYLOTARG)时，应在开始治疗前获取心电图(ECG)和电解质，并且给药期间根据需要。

5、在具有不良风险细胞遗传学的AML中的应用

在ALFA-0701的亚组分析中，在标准联合化疗中添加吉妥单抗(MYLOTARG)并没有改善具有不良细胞遗传学风险的患者亚组的无事件生存期(HR 1.11；95% CI：0.63，1.95)。对于接受吉妥单抗(MYLOTARG)联合柔红霉素和阿糖胞苷治疗新诊断的新发AML的患者，当获得细胞遗传学检测结果时，应考虑继续使用吉妥单抗(MYLOTARG)治疗的潜在益处是否超过个体患者的风险。

6、胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制和动物研究结果，吉妥单抗(MYLOTARG)在给孕妇服用时可能会造成胚胎-胎儿伤害。在动物研究中，根据浓度-时间曲线下面积(AUC)，吉妥珠单抗奥佐米星引起胚胎-胎儿毒性，起始剂量约为最大推荐剂量患者暴露量的0.4倍。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在用吉妥单抗(MYLOTARG)治疗期间以及最终剂量后至少6个月内使用有效的避孕措施。告知有生殖潜力的女性伴侣的男性用吉妥单抗(MYLOTARG)治疗期间和末次剂量后至少3个月使用有效避孕。

特殊人群用药

1、妊娠期

根据其作用机制和动物研究结果，吉妥单抗(MYLOTARG)在对孕妇给药时可能会对胚胎-胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用吉妥单抗(MYLOTARG)评估药物相关风险的可用数据。在动物生殖研究中，当母体系统暴露量大于或等于时，gemtuzumab ozogamicin引起胚胎-胎儿毒性，包括结构异常和生长改变

基于AUC的最大推荐剂量下患者暴露量的0.4倍(参见数据)。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚无关于gemtuzumab ozogamicin或其代谢产物在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重的不良反应，建议女性在接受吉妥单抗(MYLOTARG)治疗期间不要进行母乳喂养，至少在最后一次给药后1个月再进行母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

当对孕妇给药时，吉妥单抗(MYLOTARG)可导致胚胎-胎儿伤害。

在开始吉妥单抗(MYLOTARG)之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

告知有生殖潜力的女性在使用吉妥单抗(MYLOTARG)治疗期间和最后一次给药后至少6个月内使用有效避孕方法。

建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在使用吉妥单抗(MYLOTARG)治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效避孕方法。

根据动物研究结果，吉妥单抗(MYLOTARG)可能会损害女性和男性的生育力。

4、儿童用药

吉妥单抗(MYLOTARG)联合标准化疗在1个月及以上新诊断出的新发AML患儿中的安全性和有效性已得到证实。在研究AAML0531 (NCT00372593)中有安全性和有效性支持数据的成人充分和良好对照研究的有效性证据支持吉妥单抗(MYLOTARG)用于此适应症。AAML0531包括以下年龄组的患者:吉妥单抗(MYLOTARG)化疗组中，27天龄以下2例，28天龄至2岁以下94例，2岁至12岁以下225例，12岁至18岁以下175例，18岁及以上36例。吉妥单抗(MYLOTARG)联合标准化疗对1个月以下新诊断出的新发AML患儿的安全性和有效性尚未确定。

吉妥单抗(MYLOTARG)作为单一药物治疗新诊断AML患儿的安全性和有效性尚未确定。

在下列年龄组的29名患者中进行的单臂试验支持了吉妥单抗(MYLOTARG)作为单一药物治疗复发性或难治性AML儿童患者的安全性和有效性:1名患者1个月至小于2岁，13名患者2岁至小于12岁，15名患者12岁至18岁。文献回顾包括另外96例患者，年龄在0.2至21岁之间。不同年龄组的疗效和安全性没有差异。关于这种使用的信息在整个标签中都被讨论。对于2岁以下复发或难治性AML的儿童患者，肌肉作为单一药物的安全性和有效性尚未确定。

5、老年用药

一项包括50名大于或等于65岁的患者的随机、对照试验支持吉妥单抗(MYLOTARG)联合柔红霉素和阿糖胞苷用于新发AML的新诊断成人患者。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。一项对118例接受吉妥单抗(MYLOTARG)治疗的患者进行的随机对照试验支持了吉妥单抗(MYLOTARG)单药治疗在新诊断的成人AML患者中的应用。所有患者年龄均在60岁以上，65%的患者年龄在75岁以上。未观察到年龄方面的总体有效性差异。

一项包括27名65岁及以上患者的单臂试验支持吉妥单抗(MYLOTARG)作为单剂治疗复发性或难治性AML。未观察到这些患者与较年轻患者之间的总体疗效差异。老年患者的发热率较高，感染严重或更多。

禁忌症

对吉妥单抗(MYLOTARG)中的活性物质或其任何成分或任何赋形剂有过敏史的患者禁用吉妥单抗(MYLOTARG)。

成分

gemtuzumab ozogamicin

性状

注射剂

贮存方法

避光，储存在2℃-8℃环境中，避免剧烈摇晃。

生产厂家

辉瑞