阿帕替尼(艾坦)

通用名称：Apatinib

商品名称：艾坦

英文名称：Apatinib

中文名称：甲磺酸阿帕替尼片

全部名称：甲磺酸阿帕替尼片、阿帕替尼、艾坦、Apatinib

适应症

1、本品单药用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃 - 食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。

2、本品单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。

剂型和规格

按阿帕替尼(C24H23N5O)计：(1)0.425g；(2)0.375g；(3)0.25g。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

用法用量

本品应在有经验的医生指导下使用。

晚期胃腺癌或胃 - 食管结合部腺癌：本品推荐剂量为850毫克，每日1次。

晚期肝细胞癌：本品推荐剂量为750毫克，0.25克每片，每次3片，每日1次。

服用方法：口服，餐后半小时服用(每日服药的时间应尽可能相同)，以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。

治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

剂量调整：

在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行剂量调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和调整剂量等方式处理。临床研究中剂量调整多发生在前3个周期(28天为一周期)。当患者出现3/4级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药直至症状缓解或消失。建议在医师指导下调整剂量。晚期胃腺癌或胃 - 食管结合部腺癌患者的剂量调整：①第一次调整剂量：750毫克，每日1次；②第二次调整剂量：500毫克，每日1次。晚期肝细胞癌患者的剂量调整：①第一次调整剂量：500毫克，每日1次；②第二次调整剂量：250毫克，每日 1次。关于剂量调整方法请参考下表及后续的注意事项。如需要第三次调整剂量，则永久停药。

表:本品推荐的剂量调整原则

注：以上采用美国国家癌症研究所指定的常见药物毒性反应分级标准(NCI-CTCAE4.0)进行评价。

可以控制的恶心、呕吐和具有确定原因的发热(38℃以下)，可进行积极的对症处理，而不需进行剂量暂停或剂量下调。对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、重度出血、肾病综合征或高血压危象的患者，应永久性地停用本品。对于出现肝功能异常的患者，若丙氨酸氨基转氨酶＞ 5× 正常值上限(ULN)且总胆红素＞ 2×ULN，应立刻停用本品，并积极对症处理，每周检查肝功能直至其恢复至基线水平。对尚需进一步确诊的中到重度蛋白尿或临床尚未控制的重度高血压患者，应暂时停止使用本品。择期手术之前，应暂缓本品使用。

不良反应

不良反应汇总表

下表列出了阿帕替尼在临床研究单药治疗中观察到的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见(≥ 1/10)，常见(≥ 1/100 至 < 1/10)，偶见(≥ 1/1000 至< 1/100)，罕见(≥ 1/10,000 至 < 1/1,000)。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

表:接受阿帕替尼单药治疗的患者的不良反应 *

上表所示的不良反应可能不完全归因于阿帕替尼治疗，也可能受潜在疾病或联合使用的其他药物影响。以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。发生频率参照涵盖的单一事件的最高发生率。

a. 出血(牙龈出血、鼻衄、呕血、出血、皮肤出血、脑出血、下消化道出血、尿路出血、眼出血、阴道出血、口腔出血)

b. 其他出血(切口部位出血、耳出血、子宫出血)

c. 栓塞(肺栓塞、脾栓塞)

d. 肾损伤(肾损伤、肾衰)

e. 腹部不适(腹胀、腹部不适)

f. 胃肠出血(胃肠出血、上消化道出血、便血)

g. 胃肠疾病(消化不良、肠梗阻、胃肠疾病、胃肠穿孔)

h. 口腔疼痛(牙龈疼痛、口腔疼痛)

i. 口腔炎症(牙龈炎、舌炎)

j. 肛门疾病(肛门炎症、痔疮)

k. 胃肠炎(胃肠炎、肠炎、排便频率增加、胃肠鸣异常)

l. 食管不适(食管不适、食管溃疡、食管阻塞)

m. 肝功能异常(肝功能异常、转氨酶升高)

n. 低蛋白血症(低白蛋白血症、低蛋白血症)

o. 皮炎(皮炎、皮肤黏膜溃疡)

p. 胸部不适(胸部不适、胸痛)

q. 水肿(面部水肿、眼睑水肿、水肿)

r. 局部疼痛(皮肤疼痛、切口位置疼痛、肝痛、面部疼痛、耳痛、腹股沟疼痛、阴囊疼痛)

s. 其他水肿(全身性水肿、皮肤水肿、局部水肿、咽部水肿)

t. 寒战(寒战、寒热不耐受)

u. 炎症(粘膜炎症、炎症)

v. 不适(不适、异物感)

w. 意识水平下降(昏迷、意识水平下降)

x. 咳嗽(咳嗽、咳痰)

y. 呼吸困难(呼吸困难、呼吸急促、呼吸衰竭)

z. 肺部炎症(肺部炎症、间质性肺疾病)

aa. 心电图异常(心电图QT间期延长、心电图ST-T段变化、心电图高电压、心电图异常、心电图Q波异常)

bb. 心律不齐(心律不齐、室上性期外收缩、房室传导阻滞、室性期外收缩)

cc. 心肌酶谱检查异常(血肌酸磷酸激酶升高、α- 羟丁酸脱氢酶升高、心肌坏死标志物增加)

dd. 心肌缺血(心肌缺血、心肌梗死)

ee. 心脏疾病(心脏疾病、射血分数降低、心包积液)

ff. 血葡萄糖异常(血糖降低、血葡萄糖异常)

gg. 其他甲状腺功能检查异常(三碘甲状腺原氨酸减低、游离三碘甲状腺原氨酸升高、甲状腺功能检查异常、甲状腺素降低、甲状腺球蛋白降低、甲状腺球蛋白升高)

hh. 骨骼肌肉疼痛(骨骼肌肉疼痛、关节痛、颈痛)

ii. 上呼吸道感染(喉炎、上呼吸道感染)

jj. 皮肤软组织感染(外阴炎、足癣、腹膜炎、结膜炎、脑膜炎、软组织感染、造口部位感染、睑缘炎)

kk. 血生化检查异常(电解质异常、血肌酐降低、淀粉酶升高、脂肪酶升高、血尿酸降低、高密度脂蛋白升高、总蛋白升高)

ll. 凝血功能异常(纤维蛋白 D- 二聚体升高、血纤维蛋白原升高、凝血试验异常、凝血酶时间延长、凝血酶原时间延长、凝血功能障碍、血纤维蛋白原降低、国际标准化比率升高、纤维蛋白降解物升高)

mm. 尿常规检查异常(尿酮体阳性、尿液分析异常、尿糖检出、尿管型检出、尿比重升高、尿沉渣检出)

nn. 血常规检查异常(红细胞压积降低、血红蛋白升高、血小板压积减少)

oo. 其他尿常规检查异常(尿亚硝酸盐检出、尿晶体检出、色素尿、尿pH降低)

pp. 其他凝血功能异常(活化部分凝血活酶时间缩短、凝血酶原水平降低、凝血时间缩短、凝血酶原水平升高、弥散性血管内凝血、凝血酶时间缩短、血液高凝状态)

qq. 其他实验室检查异常(降钙素原增高、白蛋白球蛋白比值降低、红细胞体积分布宽度增加、红细胞压积升高、腺苷脱氨酶增加、平均细胞体积异常、平均血小板体积升高、平均血小板体积异常、球蛋白降低、血胆红素异常、血小板分布宽度增加、球蛋白升高、细菌检验阳性、脑利尿钠肽升高、二氧化碳分压降低、丙氨酸氨基转移酶异常、碱剩余异常、前白蛋白升高、曲霉菌检测阳性、天门冬氨酸氨基转移酶异常、胃液潜血阳性、血 β-D- 葡聚糖n升高、血白蛋白升

高、血胆固醇降低、血胆红素降低、血电解质降低、血肌酸磷酸激酶降低、血碱性磷酸酶降低、血尿素降低、血渗透压降低、血碳酸氢盐降低、血小板计数异常、血脂异常)

注意事项

1、血压升高：血压升高是血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后1周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整本品剂量。如发生3/4级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级血压升高，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。对于高血压危象的患者，发生期间应停用本品。

2、蛋白尿 / 肾功能损伤：蛋白尿是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿。上市后监测到重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，或已经合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。用药期间建议患者定期检查尿常规及肾功能，在用药的最初两个月内应定期例如每2周检查1次尿常规，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时请及时就医。如发生≥ 2级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥ 2级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药；连续2次尿蛋白≥ ++ 者，须进行24小时尿蛋白测定，如不良反应仍持续，建议停药。

3、皮肤毒性：手足综合征(手掌、足底红肿疼痛或指端红斑)是服用本品后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度(1~2级)。1级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和 / 或足的麻木、感觉迟钝 / 感觉异常、麻刺感、红斑和 / 或不影响正常活动的不适；2级定义为手和 / 或足的疼痛性红斑和肿胀和 / 或影响患者日常工作的不适；3级定义为手和 /或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和 / 或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适。如果发生手足综合征，可在医师指导下采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。如连续出现3次≥ 2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥ 2级的手足综合征，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。

4、出血：VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。在晚期胃腺癌或胃 - 食管结合部腺癌和晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，均排除了有胃肠道出血倾向的患者。晚期胃腺癌或胃 - 食管结合部腺癌研究中未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险，但晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中本品可能较安慰剂组增加出血风险，故应提醒临床医生用药时密切关注。对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间(APTT)和国际标准化比率(INR)，并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。

对于重度(3/4级)出血的患者，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现重度(3/4级)出血，可下调剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。

凝血功能异常(APTT ＞ 1.5×ULN 或 INR ＞ 1.5)的患者未被纳入阿帕替尼临床研究中，因此尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。凝血功能异常患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严重(3/4级)异常，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现严重(3/4级)异常，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。

5、肝脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高，大多为1~2级。在晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，阿帕替尼组约20%的患者基础肝功能较差。阿帕替尼组受试者在治疗期间，血胆红素升高的发生率为35%，其中≥ 3级的发生率为5.1%；天门冬氨酸氨基转移酶升高的发生率为38.1%，其中≥ 3级的发生率为7.8%；丙氨酸氨基转移酶升高的发生率为24.9%，其中≥ 3级的发生率为2.7%。尚未在中重度肝功能(Child-Pugh B 或 C)不全人群中进行专门研究，既往肝功能不全患者在服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测(建议在用药最初的两个月内定期如每2周检测一次肝功能)。重度肝功能不全患者禁用。当患者发生3/4级转氨酶或总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。若丙氨酸氨基转氨酶＞5×ULN 且总胆红素＞ 2×ULN，应立刻停止使用阿帕替尼，并积极对症处理，每周检查肝功能直至其恢复至基线水平。

6、心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT间期延长或窦性心动过缓。应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。如发生3/4级不良反应，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。对于出现Ⅲ-Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数＜ 50%的患者建议停药。

7、其他注意事项：

1)腹泻：腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用本品。

服用本品期间如发生3/4级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。

2)伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。在阿帕替尼临床研究中排除了4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前及手术后的30天内，暂时停止服用本品。

3)对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。

特殊人群用药

1、妊娠期

本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。动物试验表明，在器官发生期对动物给予高剂量阿帕替尼(16毫克/千克/日)，可以使胎载骨骼发育延迟并有致畸效应。妊娠期间不得服用本品，如必须服用，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。

2、哺乳期

本品目前尚无用于哺乳期女性的相关资料。尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。由于多种药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

在人体中的作用尚未知。在动物试验中曾发现本品可引起卵泡发育障碍和精子生成障碍，因此在有生育能力的女性和男性中可能会损害生育力。

育龄妇女和育龄期男性在本品用药期间及停药后至少8周内应采取有效避孕措施。

4、儿童用药

目前尚无本品用于18岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐18岁以下患者服用本品。

5、老年用药

目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。在本品晚期胃腺癌或胃 - 食管结合部腺癌Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，均纳入了大于60岁小于70岁的老年晚期胃癌患者，其中Ⅱ期研究中850毫克(每日1次)组有12例，安慰剂组14例，Ⅲ期研究中阿帕替尼有73例，安慰剂组有39例，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应，其药效与年龄小于60岁的患者无明显差异。在晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，共入组84例大于等于60岁的老年患者(阿帕替尼组56例，安慰剂组28例)，主要疗效和不良反应类型与小于60岁的患者无明显差异。对于70岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

6、肾功能损害

目前尚无本品对肾功能不全患者影响的相关数据。肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。重度肾功能不全患者禁用。

7、肝功能损害

在晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究的入组患者中，对于轻度肝功能不全患者(Child-Pugh A)，无需根据肝功能调整起始剂量，而中度肝功能。不全患者(Child-Pugh B)的研究数据有限。轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。由于目前尚无本品对重度肝功能不全患者影响的相关数据，故建议此类人群禁用。

禁忌症

对阿帕替尼(艾坦)任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、Ⅲ-Ⅳ级心功能不全(NYHA标准)、重度肝肾功能不全(4级)患者应禁用。

药物相互作用

1、CYP3A4 抑制剂和诱导剂对阿帕替尼的影响

开展了 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂对阿帕替尼的药动学影响研究，包括一项伊曲康唑对阿帕替尼在健康受试者中的药代动力学影响研究(HR-APTN-DDI-03)和一项利福平对阿帕替尼在健康受试者中的药代动力学影响研究(HR-APTN-DDI-02)。

HR-APTN-DDI-03 研究结果表明，阿帕替尼与伊曲康唑合用，较单用阿帕替尼Cmax增加34%，AUC0-t 增加75%，血浆表观清除率(CL/F)下降 40%。HR-APTN-DDI-02 研究结果表明，阿帕替尼与利福平合用时，较单用阿帕替尼Cmax下降61%，AUC0-t下降 83%，血浆表观清除率(CL/F)为单用阿帕替尼的5.6倍。因此，这两项研究结果提示后续阿帕替尼临床研究中应尽量避免同时使用CYP3A4强抑制剂(包括伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托那韦等)或CYP3A4强诱导剂(包括地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等)，或者应考虑选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物。如果必须与CYP3A4酶强抑制剂或诱导剂同时应用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整。

2、阿帕替尼对其他药物的影响

体外研究表明，阿帕替尼对CYP3A4 和 CYP2C9 有较强的抑制作用(IC50 ＜ 1μM)。开展了一项阿帕替尼对 CYP3A4 和 CYP2C9 代谢底物在晚期实体瘤患者中的药代动力学影响研究(HR-APTN-DDI-01)。

HR-APTN-DDI-01 研究结果表明，与硝苯地平(CYP3A4 底物)单独口服给药相比，肿瘤患者阿帕替尼与硝苯地平联合给药时，血浆中硝苯地平的 AUC0-t、AUC0-36h 和Cmax分别升高了 83%、80% 和 64%。与华法林(CYP2C9底物)单独口服给药相比，肿瘤患者阿帕替尼与华法林联合给药时，血浆中华法林的AUC0-t和Cmax分别升高了 92% 和 24%。该研究结果提示，在阿帕替尼治疗期间应谨慎使用主要经 CYP3A4代谢的药物(包括钙离子拮抗剂尼索地平和乐卡地平等、HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀以及咪达唑仑等药物)和主要经 CYP2C9代谢的药物(包括华法林、苯妥英、某些磺酰脲类降糖药如格列本脲等)。

3、引起心脏QT间期延长的药物

同类药物在临床上有延长QT间期的毒副作用。在晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图QT间期延长不良反应的发生率为 2.3%；在晚期胃癌Ⅲ期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图QT间期延长不良反应的发生率为0.57%。因此在服用期间应慎用延长QT间期的药物，并在用药期间严密监测心电图。

4、其他对肝肾功能有影响的药物

服用本品期间应慎用其他对肝肾功能有影响的药物，并在用药期间严密监测肝肾功能。

药物过量

目前尚不清楚过量服用阿帕替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量阿帕替尼的特异疗法。在本品Ⅰ期临床研究中，部分患者服用阿帕替尼的最高剂量达1000毫克/ 天，在此剂量下观察到的不良反应主要为3/4级血压升高和3级手足综合征。

如怀疑服用药物过量，则应停药并对患者进行密切观察和给予相应的支持治疗。

成分

本品的主要成分为apatinib。

性状

片剂

贮存方法

遮光、密封，25℃以下保存。

生产厂家

江苏恒瑞