尼达尼布(维加特、Nintedanib)

通用名称：Nintedanib

商品名称：OFEV

英文名称：Nintedanib

中文名称：乙磺酸尼达尼布软胶囊

全部名称：乙磺酸尼达尼布软胶囊、尼达尼布、维加特、OFEV、Nintedanib

适应症

1、特发性肺纤维化

尼达尼布(维加特、Nintedanib)适用于治疗成人特发性肺纤维化(IPF)。

2、具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病

尼达尼布(维加特、Nintedanib)适用于治疗具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病(ILDs)。

3、系统性硬化症相关的间质性肺病

尼达尼布(维加特、Nintedanib)适用于减缓患有系统性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)的成人患者的肺功能下降速度。

剂型和规格

尼达尼布(维加特、Nintedanib)胶囊的规格为：

1、150毫克：棕色、不透明、长圆形软胶囊，黑色压印有勃林格殷格翰公司标志和“150”字样。

2、100毫克：桃色、不透明、长圆形软胶囊，黑色压印有勃林格殷格翰公司标志和“100”字样。

用法用量

1、尼达尼布(维加特、Nintedanib)给药前的检测

在开始尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗前，对所有患者进行肝功能检测，并对具有生殖潜力的女性进行妊娠检测。

2、建议用量

尼达尼布(维加特、Nintedanib)的推荐剂量为150毫克，口服，每日两次，间隔约12小时服用。

1)管理信息

尼达尼布(维加特、Nintedanib)胶囊应与食物同服，并与液体同服。尼达尼布(维加特、Nintedanib)胶囊味道苦涩，不宜咀嚼。

尼达尼布(维加特、Nintedanib)胶囊不应被打开或压碎。如果接触到胶囊中的内容物，请立即彻底洗手。咀嚼或压碎胶囊对尼达尼布(维加特、Nintedanib)药代动力学的影响尚不清楚。

2)遗漏剂量信息

如果错过了一剂尼达尼布(维加特、Nintedanib)，则应在下次计划时间服用下一剂药物。建议患者不要补服错过的剂量。不要超过推荐最高日剂量300毫克。

3、肝功能损害患者的推荐剂量

1)轻度肝功能损害

在轻度肝功能损害(Child Pugh A)患者中，尼达尼布(维加特、Nintedanib)的推荐剂量为100毫克，口服，每日两次，与食物分开服用，间隔约12小时。

2)中度或重度肝功能损害

不建议使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗。

4、因不良反应导致的剂量变更

除对症治疗外，如果适用，尼达尼布(维加特、Nintedanib)的不良反应的管理可能需要减少剂量或暂时中断剂量，直到特定的不良反应解决到允许继续治疗的水平。尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗可恢复到全剂量(150毫克，每日2次)，或减少剂量(100毫克，每日2次)，随后可能增加到全剂量。如果患者不能耐受100毫克，每日两次，则停止使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)进行治疗。

肝酶升高

对于肝酶升高，可能需要调整或中断剂量。开始尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗前，定期(在治疗的前三个月内，以及之后定期或根据临床指示)进行肝功能检查(天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和胆红素)。对于报告可能指示肝损伤的症状的患者，包括疲劳、厌食、右上腹不适、尿暗或黄疸，应及时测量肝功能检查结果。对于AST或ALT高于正常值上限3倍(ULN)且有肝损伤体征或症状的患者，以及AST或ALT升高高于正常值上限5倍的患者，停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)。对于AST或ALT大于ULN值3倍至小于5倍且无肝损害体征的患者，中断治疗或将尼达尼布(维加特、Nintedanib)降低至100毫克，每日两次。一旦肝酶恢复至基线值，可重新采用降低剂量的尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗(100毫克，每日两次)，随后可增加至全剂量(150毫克，每日两次)。

对于轻度肝功能损害(Child Pugh A)患者，考虑中断治疗或中止治疗，以管理不良反应。

不良反应

1、严重不良反应

1)肝酶升高和药物性肝损伤

2)胃肠疾病

3)胚胎-胚胎毒性

4)动脉血栓栓塞事件

5)出血风险

6)胃肠穿孔

7)肾病范围蛋白尿

2、常见副作用:腹泻、恶心、胃痛、呕吐、肝脏问题、食欲下降、头痛、体重减轻和高血压。

注意事项

1、肝功能损害

对于中度(Child Pugh B)或重度(Child Pugh C)肝功能损害的患者，不建议使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗。轻度肝功能损害患者(Child Pugh A)可通过降低尼达尼布(维加特、Nintedanib)剂量进行治疗。

2、肝酶升高与药物性肝损伤

已观察到尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗导致药物性肝损伤(DILI)的病例。在临床试验和上市后期间，报告了非严重和严重的DILI病例。上市后期间曾报告过出现致命结局的严重肝损伤病例。大多数肝脏事件发生在治疗的前三个月内。在临床试验中，尼达尼布(维加特、Nintedanib)给药与肝酶(ALT、AST、ALKP、GGT)和胆红素升高有关。在大多数病例中，肝酶和胆红素升高可随剂量调整或中断而逆转。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，大多数(94%)ALT和/或AST升高患者的升高低于ULN的5倍，大多数(95%)胆红素升高患者的升高低于ULN的2倍。在一项进行性表型的慢性纤维化ild研究(研究5)中，大多数(95%)ALT和/或AST升高的患者ULN升高低于5倍，大多数(94%)胆红素升高的患者ULN升高小于2倍。在SSc-ILD研究(研究4)中，尼达尼布(维加特、Nintedanib)组4.9%的患者和安慰剂组0.7%的患者的ALT和/或AST大于或等于3倍ULN。低体重(小于65公斤)、亚洲人和女性患者的患者可能有更高的肝酶升高的风险。尼替达尼暴露随着患者年龄的增加而增加，这也可能导致肝酶增加的风险增加。

在开始尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗前，在治疗的前三个月定期进行肝功能测试(ALT、AST和胆红素)，之后定期进行肝功能测试(ALT、AST和胆红素)。对于报告可能提示肝损伤症状的患者，包括疲劳、厌食、右上腹部不适、暗尿或黄疸，请及时测量肝脏检查。剂量的改变或中断可能对肝酶的升高是必要的。

3、胃肠疾病

1)腹泻

在临床试验中，腹泻是报告的最常见胃肠道事件。在大多数患者中，该事件为轻度至中度，发生在治疗的前3个月内。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，分别有62%与18%接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)和安慰剂治疗的患者报告有腹泻。与0名安慰剂治疗患者相比，11%接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者中腹泻导致剂量永久减少。腹泻导致5%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)，相比之下，安慰剂治疗的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)的比例不到1%。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，分别有67%与24%的尼达尼布(维加特、Nintedanib)和安慰剂治疗患者报告有腹泻。与不到1%的安慰剂治疗患者相比，腹泻导致16%接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者的剂量永久减少。腹泻导致6%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)，相比之下，安慰剂治疗的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)的比例不到1%。在SSc-ILD研究(研究4)中，分别有76%与32%的尼达尼布(维加特、Nintedanib)和安慰剂治疗患者报告有腹泻。与安慰剂治疗患者的1%相比，腹泻导致22%接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者的剂量永久减少。腹泻导致7%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)，而安慰剂治疗的患者为0.3%。

对于出现腹泻不良反应的患者，可能需要调整剂量或中断治疗。使用适当的水化和止泻药物(如洛哌丁胺)在出现第一个体征时治疗腹泻，如果腹泻持续，则考虑减少剂量或中断治疗。

尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗可在全剂量(150毫克，每日两次)或减量(100毫克，每日两次)下恢复，随后可增加至全剂量。如果尽管进行了对症治疗，但严重腹泻仍持续存在，则停止尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗。

2)恶心和呕吐

在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，分别有24%和7%的患者报告恶心，12%和3%的患者报告呕吐，这些患者接受了尼达尼布(维加特、Nintedanib)和安慰剂治疗。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，分别有29%与9%的患者报告恶心，18%与5%的患者报告呕吐，分别采用尼达尼布(维加特、Nintedanib)和安慰剂治疗。在SSc-ILD研究(研究4)中，分别有32%对14%的患者报告恶心，25%对10%的患者报告呕吐(尼达尼布(维加特、Nintedanib)和安慰剂治疗)。在大多数患者中，这些事件的强度为轻度至中度。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，恶心导致2%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)，呕吐导致1%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)。在进行性表型研究的慢性纤维化ILD(研究5)中，恶心导致不到1%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)，呕吐导致1%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)。在SSc-ILD研究(研究4)中，恶心导致2%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)，呕吐导致1%的患者停用尼达尼布(维加特、Nintedanib)。

对于尽管进行了适当的支持性护理(包括抗呕吐治疗)但仍持续存在的恶心或呕吐，可能需要减少剂量或中断治疗。尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗可在全剂量(150毫克，每日两次)或减量(100毫克，每日两次)下恢复，随后可增加至全剂量。如果严重恶心或呕吐未缓解，则停止尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗。

4、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，尼达尼布(维加特、Nintedanib)在对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。当在器官形成过程中以小于成人最大推荐人类剂量(MRHD)的大约5倍的剂量对动物给药时，尼达尼布(维加特、Nintedanib)在动物中引起胚胎-胎儿死亡和结构异常。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的女性在接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗时避免怀孕，并在尼达尼布(维加特、Nintedanib)最后一次给药开始、治疗期间和至少3个月后使用高效避孕方法。在SSc-ILD患者中，尼达尼布(维加特、Nintedanib)不会改变含炔雌醇和左炔诺孕酮的口服避孕药的暴露量。然而，口服激素避孕药的疗效可能会因呕吐和/或腹泻或其他可能减少药物吸收的情况而受到影响。

建议患有这些疾病的口服激素避孕药的女性使用替代的高效避孕方法。在尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗前和治疗期间(如适用)验证妊娠状态。

5、动脉血栓栓塞事件

服用尼达尼布(维加特、Nintedanib)的患者中曾报告动脉血栓栓塞事件。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，2.5%接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者和不到1%接受安慰剂治疗的患者报告有动脉血栓栓塞事件。心肌梗死是动脉血栓栓塞事件下最常见的不良反应，在接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者中发生率为1.5%，而接受安慰剂治疗的患者中发生率不到1%。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，两个治疗组中报告动脉血栓栓塞事件的患者不到1%。两个治疗组中不到1%的患者观察到心肌梗死。在SSc-ILD研究(研究4)中，两个治疗组中0.7%的患者报告有动脉血栓栓塞事件。接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者中有0例心肌梗死，而接受安慰剂治疗的患者中有0.7%。

在治疗心血管风险较高(包括已知的冠状动脉疾病)的患者时要小心。对于出现急性心肌缺血体征或症状的患者，考虑中断治疗。

6、出血风险

根据作用机制(VEGFR抑制)，尼达尼布(维加特、Nintedanib)可能会增加出血风险。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，10%接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者和7%接受安慰剂治疗的患者报告了出血事件。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，11%的尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗患者和13%的安慰剂治疗患者报告了出血事件。在SSc-ILD研究(研究4)中，11%的尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗患者和8%的安慰剂治疗患者报告了出血事件。在临床试验中，鼻出血是报告的最常见出血事件。

在上市后期间，观察到了非严重和严重的出血事件，其中一些是致命的。

只有在预期获益大于潜在风险时，才对已知出血风险的患者使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)。

7、胃肠道穿孔

根据作用机制，尼达尼布(维加特、Nintedanib)可能会增加胃肠道穿孔的风险。在IPF研究(研究1、研究2和研究3)中，使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者中报告胃肠道穿孔的不到1%，相比之下，使用安慰剂治疗的患者中有0例。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD研究(研究5)中，在任何治疗组的任何患者中均未报告胃肠道穿孔。在SSc-ILD研究(研究4)中，接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者均未报告胃肠道穿孔病例。

在上市后期间，曾报告过胃肠道穿孔病例，其中一些是致命的。

在治疗最近接受过腹部手术、既往有憩室疾病史或同时接受皮质类固醇或NSAIDs治疗的患者时要谨慎。对于出现胃肠道穿孔的患者，停止尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗。只有在预期获益大于潜在风险的情况下，才对具有已知胃肠道穿孔风险的患者使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)。

8、肾病范围蛋白尿

上市后期间曾报告过肾病范围内的蛋白尿病例。组织学检查结果(如有)与肾小球微血管病伴或不伴肾血栓一致。在尼达尼布(维加特、Nintedanib)停药后，已观察到蛋白尿改善；然而，在某些情况下，残余蛋白尿持续存在。对于出现新的或恶化的蛋白尿的患者，考虑中断治疗。

特殊人群用药

1、妊娠期

根据动物研究的结果及其作用机制，尼达尼布(维加特、Nintedanib)在对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。没有关于怀孕期间使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)的数据。在对怀孕和在器官形成过程中接受治疗的动物进行的动物研究中，尼达尼布(维加特、Nintedanib)引起的胚胎-胎儿死亡和结构异常的剂量小于推荐的最大人体剂量且约为5倍。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无关于尼达尼布(维加特、Nintedanib)在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。哺乳期动物的乳汁中存在尼达尼布(维加特、Nintedanib)和/或其代谢产物。由于尼达尼布(维加特、Nintedanib)对哺乳期婴儿可能产生严重的不良反应，建议女性在尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗期间不要建议母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

根据动物研究的结果及其作用机制，尼达尼布(维加特、Nintedanib)在对孕妇给药时会对胎儿造成伤害，并可能降低有生殖潜力的女性的生育力。为患者提供怀孕预防和计划方面的咨询。

在使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗之前和适当的治疗期间，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

尼达尼布(维加特、Nintedanib)对孕妇给药时会对胎儿造成伤害。建议有生殖潜力的女性在接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗时避免怀孕。建议有生殖潜力的女性在开始治疗时和治疗期间以及服用最后一剂尼达尼布(维加特、Nintedanib)后至少3个月内使用高效避孕方法。在SSc-ILD患者中，尼达尼布(维加特、Nintedanib)不会改变含炔雌醇和左炔诺孕酮的口服避孕药的暴露量。然而，口服激素避孕药的疗效可能会因呕吐和/或腹泻或其他可能减少药物吸收的情况而受到影响。

建议患有这些疾病的口服激素避孕药的女性使用替代的高效避孕方法。

根据动物数据，尼达尼布(维加特、Nintedanib)可能会降低具有生殖潜力的女性的生育力。

4、儿童用药

尚未确定尼达尼布(维加特、Nintedanib)在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年用药

在IPF尼达尼布(维加特、Nintedanib) 2期和3期临床研究(研究1、研究2和研究3)的受试者总人数中，61%为65岁及以上，16%为75岁及以上。在具有进行性表型的慢性纤维化ILD临床研究(研究5)中，61%为65岁及以上，19%为75岁及以上。在SSc-ILD(研究4)中，65岁及以上的占21.4%，75岁及以上的占1.9%。在3期研究中，未观察到65岁及以上受试者与较年轻受试者之间的总体有效性差异；在65岁及以上或75岁及以上的受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性的总体差异，但不能排除某些较年长个体的较大敏感性。

6、肾功能损害

基于单剂量研究，通过肾脏排泄的尼达尼布(维加特、Nintedanib)总剂量不到1%。对于轻度至中度肾功能损害的患者，无需调整起始剂量。在患有严重肾功能损害(CrCl低于30毫升/分钟)和终末期肾病的患者中，尚未研究尼替达尼布的安全性、疗效和药代动力学。

7、肝功能损害

尼达尼布(维加特、Nintedanib)主要通过胆汁/粪便排泄(大于90%)清除。在一项针对肝功能损害患者(Child Pugh A，Child Pugh B)的PK研究中，增加了尼达尼布(维加特、Nintedanib)的暴露量。对于轻度肝功能损害(Child Pugh A)患者，尼达尼布(维加特、Nintedanib)的推荐剂量为100毫克，每日两次。监测这些患者的不良反应，并考虑中断治疗或中止治疗以管理不良反应。不建议使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗中度(Child Pugh B)和重度(Child Pugh C)肝功能损害患者。

8、吸烟者

吸烟与尼达尼布(维加特、Nintedanib)暴露量减少相关，这可能会改变尼达尼布(维加特、Nintedanib)的疗效特征。鼓励患者在接受尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗前戒烟，并在使用尼达尼布(维加特、Nintedanib)时避免吸烟。

药物相互作用

1、P-糖蛋白(P-gp)和CYP3A4抑制剂及诱导剂

尼达尼布(维加特、Nintedanib)是P-gp的底物，在较小程度上也是CYP3A4的底物。与口服P-gp和CYP3A4抑制剂酮康唑联合给药时，尼达尼布(维加特、Nintedanib)暴露量增加60%。P-gp和CYP3A4抑制剂(如红霉素)与尼达尼布(维加特、Nintedanib)联合用药可能会增加尼达尼布的暴露量。在这种情况下，应密切监测患者对尼达尼布(维加特、Nintedanib)的耐受性。不良反应的管理可能需要中断、减少剂量或停止尼达尼布(维加特、Nintedanib)治疗。

与口服剂量的P-gp和CYP3A4诱导剂利福平联合给药时，尼达尼布(维加特、Nintedanib)暴露量减少50%。应避免将P-gp和CYP3A4诱导剂(如卡马西平、苯妥英钠和圣约翰草)与尼达尼布(维加特、Nintedanib)联合使用，因为这些药物可能会减少尼达尼布的暴露量。

2、抗凝剂

尼达尼布(维加特、Nintedanib)是一种VEGFR抑制剂，可能会增加出血风险。密切监测接受全面抗凝治疗的患者是否出现出血，必要时调整抗凝治疗。

3、吡非尼酮

在一项多剂量研究中，旨在评估尼达尼布(维加特、Nintedanib)和吡非尼酮联合治疗的药代动力学效应，尼达尼布(维加特、Nintedanib)和吡非尼酮联合给药不会改变两种药物的暴露量。因此，在尼达尼布(维加特、Nintedanib)与吡非尼酮联合给药期间，无需调整剂量。

4、波生坦

尼达尼布(维加特、Nintedanib)与波生坦联合用药不会改变尼达尼布(维加特、Nintedanib)的药代动力学。

药物过量

在IPF试验中，一名患者无意中暴露于每天600毫克的剂量下，共计21天。一个不严重的不良事件(鼻咽炎)在错误的给药期间发生并解决，没有发生其他报告的事件。在肿瘤学研究中，也有两名患者的研究报告出现了过量服用，他们暴露于最多600毫克，每天两次，持续8天。报告的不良事件与尼达尼布(维加特、Nintedanib)现有的安全性概况相一致。两个病人都恢复了。如果用药过量，请中断治疗，并采取适当的一般支持措施。

成分

活性成分:nintedanib

非活性成分:填充材料：甘油三酯，硬脂肪，卵磷脂。胶囊壳：明胶、甘油、二氧化钛、红色氧化铁、黄色氧化铁、黑墨水

性状

胶囊剂

贮存方法

1、储存在20°C至25°C的室温下。

2、保持尼达尼布(维加特、Nintedanib)干燥，避免高温。

3、将尼达尼布(维加特、Nintedanib)和所有药物放在儿童拿不到的地方。

生产厂家

勃林格殷格翰