索拉非尼(多吉美、Sorafenib)

通用名称：Sorafenib

商品名称：NEXAVAR、多吉美

英文名称：Sorafenib

中文名称：甲苯磺酸索拉非尼片

全部名称：甲苯磺酸索拉非尼片、索拉非尼、多吉美、NEXAVAR、Sorafenib

适应症

1、肝细胞性肝癌

索拉非尼(多吉美、Sorafenib)适用于治疗不可切除的肝细胞癌患者(HCC)。

2、肾细胞癌

索拉非尼(多吉美、Sorafenib)适用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的治疗。

3、分化型甲状腺癌

索拉非尼(多吉美、Sorafenib)适用于对放射性碘治疗难治的局部复发或转移、进行性、分化型甲状腺癌(DTC)患者的治疗。

剂型和规格

200毫克：圆形、双凸、红色薄膜包衣片，一面上刻有“Bayer cross”，另一面刻有“200”。

用法用量

1、建议用量

在患者临床上不再受益于治疗或直到出现不可接受的毒性之前，推荐的索拉非尼(多吉美、Sorafenib)剂量为400毫克，每日两次，不随食物服用(饭前至少1小时或饭后至少2小时)。

2、不良反应剂量调整

建议的剂量调整

下表提供了不良反应的建议剂量调整。

表:不良反应的推荐减量

表:索拉非尼(多吉美、Sorafenib)不良反应建议剂量调整

1 不良反应按照《美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准》3.0版(NCI ctae v 3.0)分级。

2 如果中断30天后无法恢复，则停止治疗，除非患者正在获得临床益处。

3 如果需要减少2次以上的剂量，则永久停止治疗。

4 此外，在没有已知骨病理学和2级或更糟的胆红素增加的情况下，任何级别的碱性磷酸酶增加；下列任何一项:INR 1.5或更高，在无潜在肝硬化或其他器官衰竭的情况下出现腹水和/或脑病，被视为由药物性肝损伤引起。

表:皮肤病学毒性的推荐剂量调整

在减少剂量的索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的2级或3级皮肤毒性改善至0级或1级至少28天后，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的剂量可从减少的剂量增加1个剂量水平。大约50%的患者需要剂量减少的皮肤毒性预计满足这些标准恢复更高的剂量和大约50%的患者恢复之前的剂量预计容忍高剂量(即保持更高的剂量水平没有复发2级或更高的皮肤毒性)。

不良反应

1、严重副作用

1)心血管事件

2)出血

3)高血压

4)皮肤毒性

5)胃肠穿孔

6)QT间隔时间延长

7)药物性肝损伤

8)DTC中TSH抑制的损害

2、常见副作用：

1)腹泻、体重减轻、食欲不振、疲劳、感染

2)头发稀疏或斑片状脱发

3)皮疹、恶心、胃区(腹部)疼痛

4)分化型甲状腺癌患者的血钙水平较低

注意事项

1、心血管事件

在SHARP(HCC)研究中，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者心脏缺血/梗死的发生率为2.7%，而接受安慰剂治疗的患者为1.3%；在TARGET (RCC)研究中，与接受安慰剂的患者(0.4%)相比，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗组的心脏缺血/梗死发生率较高(2.9%)，在DECISION (DTC)研究中，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗组的心脏缺血/梗死发生率为1.9%，而接受安慰剂的患者为0%。患有不稳定冠状动脉疾病或近期心肌梗死的患者未纳入本研究。在多项临床试验中，1.9%接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者(N=2276)报告有充血性心力衰竭。

考虑在发生心血管事件的患者中暂时或永久停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。

2、出血

服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后，出血风险可能增加。在SHARP(HCC)研究中，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者和接受安慰剂的患者的食管静脉曲张出血率(2.4%和4%)和任何部位致命性出血率(2.4%和4%)相似。在TARGET (RCC)研究中，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗组中15.3%的患者和接受安慰剂的8.2%的患者报告有出血。接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者中3级和4级出血的发生率分别为2%和0%，接受安慰剂治疗的患者中分别为1.3%和0.2%。在TARGET (RCC)研究中，每个治疗组均有一例致命性出血。在DECISION (DTC)研究中，17.4%接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者和9.6%接受安慰剂的患者报告有出血；然而，在接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，3级出血的发生率相似(1%和1.4%)。

如果任何出血都需要医疗干预，则考虑永久停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。由于出血的潜在风险，在DTC患者服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)之前，应采用局部疗法治疗气管、支气管和食管浸润。

3、高血压

在SHARP(HCC)研究中，9.4%接受附件治疗的患者和4.3%接受安慰剂治疗的患者报告有高血压。在目标(RCC)研究中，16.9%的接受附件治疗的患者和1.8%的接受安慰剂治疗的患者出现高血压。在决策(DTC)研究中，40.6%的接受附件治疗的患者和12.4%接受安慰剂治疗的患者报告有高血压。高血压通常为轻至中度，发生在治疗过程的早期，并采用标准的降压治疗。在尖锐(HCC)研究中，297例附件治疗患者中有1例因高血压永久停药，在目标(RCC)研究中451例附件治疗患者中有1例，在决策(DTC)研究中207例附件治疗患者中有1例因高血压永久停药。

在血管破裂的前6周内，每周监测一次血压。此后，监测血压，如果需要，按照标准的医疗实践治疗高血压。对于严重或持续性高血压，考虑暂时或永久停止降压。

4、皮肤毒性

手足皮肤反应和皮疹是由索拉非尼(多吉美、Sorafenib)引起的最常见不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常为1级和2级，通常出现在索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的前六周。在297例接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的HCC患者中，有4例(1.3%)、451例接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的RCC患者中有3例(0.7%)以及207例接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的DTC患者中有11例(5.3%)因手足皮肤反应而永久中止治疗。

皮肤毒性的管理可能包括用于缓解症状的局部治疗、索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的临时治疗中断和/或剂量减少，或在严重或持续性病例中，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的永久停用。

有严重皮肤毒性的报告，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)。这些病例可能危及生命。如果怀疑为SJS或TEN，则停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。

5、胃肠道穿孔

在服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的患者中，报告胃肠道穿孔的患者不到1%。在某些情况下，这与明显的腹内肿瘤无关。如果发生胃肠道穿孔，永久停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。

6、同时使用华法林会增加出血风险

在服用华法林的一些患者中，曾报告在服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)期间发生不常见的出血或国际标准化比值(INR)升高。定期监测合用华法林患者的凝血酶原时间(PT)、INR变化或临床出血事件。

7、伤口愈合受损的风险

接受抑制VEGF信号通路药物治疗的患者可能会出现伤口愈合受损。因此，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可能会对伤口愈合产生不利影响。

择期手术前，停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)至少10天。大手术后至少2周内不要给药，直至伤口完全愈合。在伤口愈合并发症消退后恢复索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的安全性尚未确定。

8、在鳞状细胞肺癌中观察到索拉非尼(多吉美、Sorafenib)联合卡铂/紫杉醇和吉西他滨/顺铂给药的死亡率增加

在对IIIB-IV期非小细胞肺癌未接受过化疗的患者进行的两项随机对照试验的分组分析中，与单独接受卡铂/紫杉醇治疗的患者相比，鳞状细胞癌患者在加入索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后的死亡率更高(HR 1.8195% CI 1.19，2.74)和单独吉西他滨/顺铂(HR 1.2295% CI 0.82，1.80)。鳞状细胞肺癌患者禁用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)联合卡铂/紫杉醇。对于鳞状细胞肺癌患者，不建议将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与吉西他滨/顺铂联合用药。尚未确定索拉非尼(多吉美、Sorafenib)在非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。

9、QT间期延长

索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可延长QT/QTc间隔时间。QT/QTc间隔时间延长会增加室性心律失常的风险。

在患有先天性长QT综合征的患者中避免使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。监测充血性心力衰竭、缓慢型心律失常、已知可延长QT间期的药物(包括Ia类和III类抗心律失常药)患者的电解质和心电图。纠正电解质异常(镁、钾、钙)。如果QTc间隔时间大于500毫秒或自基线增加60毫秒或以上，则中断索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗。

10、药物性肝损伤

索拉非尼诱导的肝炎的特征是肝细胞模式的肝损害，转氨酶显著升高，可能导致肝功能衰竭和死亡。胆红素和INR也可能升高。在全球单一疗法数据库的3，357名患者中，有2名(0.06%)发生了严重药物性肝损伤，定义为转氨酶水平升高超过正常或转氨酶升高上限的20倍，并伴有显著临床后遗症(例如INR升高、腹水、致死性或移植)。

定期监测肝功能检查。如果转氨酶显著升高且无替代解释，如病毒性肝炎或进展为潜在恶性肿瘤，则停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)。

11、胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制和在动物中的发现，对孕妇使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可能会对胎儿造成伤害。在母体暴露量下，索拉非尼在动物中引起的胚胎-胎儿毒性显著低于每日两次400毫克推荐剂量下的人暴露量。告知孕妇和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后6个月内使用有效避孕方法。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性患者和怀孕伴侣在治疗期间以及最后一次服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后的3个月内使用有效避孕方法。

12、分化型甲状腺癌促甲状腺激素抑制功能的损害

索拉非尼(多吉美、Sorafenib)损害外源性甲状腺抑制。在DECISION (DTC)研究中，99%的患者基线促甲状腺激素(TSH)水平低于0.5 mU/L。与接受安慰剂治疗的16%的患者相比，在接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的41%的患者中观察到TSH水平升高至0.5 mU/L以上。在接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗时TSH抑制受损的患者中，中位最大TSH为1.6 mU/L，25%的患者TSH水平大于4.4 mU/L。

每月监测TSH水平，并根据需要调整DTC患者的甲状腺替代药物治疗。

特殊人群用药

1、妊娠期

根据动物研究的结果及其作用机制，对孕妇服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可能会对胎儿造成伤害。没有可用的孕妇数据来告知药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官形成期间对妊娠动物口服索拉非尼导致母体暴露下的胚胎-胎儿毒性显著低于每日两次400毫克推荐剂量下的人暴露。告知孕妇和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无关于索拉非尼或其代谢产物在人乳中的存在及其对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。索拉非尼存在于泌乳动物的乳汁中。由于索拉非尼(多吉美、Sorafenib)母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗期间和最后一次给药后2周内不要母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

当对孕妇服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)时，可能会对胎儿造成伤害。

在开始使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

告知有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后6个月内使用有效避孕方法。

基于遗传毒性和动物生殖研究中的发现，建议有生殖潜力女性伴侣的男性和有妊娠伴侣的男性在使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗期间以及最后一次使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)后的3个月内使用有效避孕方法。

根据动物研究的结果，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力

4、儿童用药

尚未确定索拉非尼(多吉美、Sorafenib)在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年用药

总计，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的HCC患者中，59%的患者年龄为65岁或以上，19%的患者年龄为75岁或以上。总计，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的RCC患者中，32%的患者年龄为65岁或以上，4%的患者年龄为75岁或以上。未观察到老年患者与青年患者之间的安全性或疗效差异，其他已报告的临床经验未发现老年患者与青年患者之间的应答差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性。

6、肾功能损害

对于未进行透析的轻度、中度或重度肾功能损害患者，无需调整剂量。尚未在透析患者中研究索拉非尼的药代动力学。

7、肝功能损害

对于轻度或中度肝功能损害的患者，无需调整剂量。尚未在严重(Child-Pugh C)肝功能损害患者中研究索拉非尼的药代动力学。

禁忌症

1、已知对索拉非尼或索拉非尼的任何其他组分有严重超敏反应的患者禁用。

2、在鳞状细胞肺癌患者中，禁止将索拉非尼与卡铂和紫杉醇联合用药。

药物相互作用

1、其他药物对索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的影响

1)强CYP3A4诱导剂

索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与强效CYP3A4诱导剂利福平联用降低了索拉非尼的平均AUC，这可能会降低抗肿瘤活性。尽可能避免将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与强效CYP3A4诱导剂联用，因为这些药物可以减少索拉非尼的系统暴露。

2)新霉素

索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与新霉素联合用药会降低索拉非尼的平均AUC，这可能会降低其抗肿瘤活性。避免索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与新霉素合用。尚未研究其他抗生素对索拉非尼药代动力学的影响。

2、华法林的合用

同时使用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)和华法林可能会增加出血风险或增加INR。监测INR以及在服用华法林同时接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者中的临床出血事件。

3、延长QT间期的药物

索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与QTc间期延长有关。避免将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)与已知可能延长QT/QTc间隔时间的药品联合用药。

药物过量

在每日两次800毫克剂量(推荐剂量的2倍)下观察到的不良反应主要为腹泻和皮肤病学不良反应。由于在动物中进行的口服急性毒性研究中吸收饱和，因此没有关于动物急性用药过量症状的信息。

在疑似用药过量的情况下，停用索拉非尼(多吉美、Sorafenib)并进行支持性护理。

成分

活性成分:sorafenib

非活性成分:交联羧甲基纤维素钠、氧化铁红、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇和二氧化钛。

性状

片剂

贮存方法

1、将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)片剂储存在20°C至25°C的室温下。

2、将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)片剂储存在干燥的地方。

3、将索拉非尼(多吉美、Sorafenib)和所有药物放在儿童拿不到的地方。

生产厂家

拜耳