吡非尼酮(Pirfenidone)

通用名称：Pirfenidone

商品名称：ESBRIET

英文名称：Pirfenidone

中文名称：吡非尼酮

全部名称：吡非尼酮、ESBRIET、Pirfenidone

适应症

吡非尼酮(Pirfenidone)适用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。

剂型和规格

胶囊剂：267毫克，白色至类白色硬明胶胶囊，胶囊帽上用棕色墨水印有"PFD 267 mg"字样。

薄膜衣片剂：椭圆形，双凸面，凹刻"PFD"字样，含267毫克(黄色)和801毫克(棕色) pirfenidone。

用法用量

1、吡非尼酮(Pirfenidone)给药前的检测

在开始使用吡非尼酮(Pirfenidone)治疗前进行肝功能检测。

2、建议用量

吡非尼酮(Pirfenidone)的推荐每日维持剂量为801毫克，每日三次，总计2403毫克/日。剂量应与食物在每天同一时间服用。

开始治疗后，在14天内滴定至2403毫克/天的全剂量，如下所示:

表:IPF病患者服用的吡非尼酮(Pirfenidone)剂量滴定

不建议任何患者的剂量高于2403毫克/天。患者不应同时服用2剂药物来弥补错过的剂量。患者每天服用的药物不应超过3剂。

3、由于不良反应导致的剂量调整

错过14天或以上吡非尼酮(Pirfenidone)的患者应通过接受初始2周滴定方案重新开始治疗，直至达到全部维持剂量。对于中断治疗不满14天的，可恢复中断前的剂量。

如果患者出现明显的不良反应(如胃肠道反应、光敏反应或皮疹、严重皮肤不良反应(SCAR)，考虑临时减少剂量或中断服用吡非尼酮(Pirfenidone)，以缓解症状。如果确诊为SCAR，则永久停用吡非尼酮(Pirfenidone)。

1)由于肝酶升高导致的剂量调整

当出现肝酶和胆红素升高时，也可能需要调整或中断剂量。对于肝酶升高，修改剂量如下:

①如果患者在开始吡非尼酮(Pirfenidone)治疗后表现出>3但≤5×正常(ULN) ALT和/或AST的上限而无症状或高胆红素血症:

a.停止使用干扰性药物，排除其他原因，并密切监测患者。

b.按照临床指示重复进行肝脏化学检查。

c.如果临床上合适，可维持全日剂量，或减少或中断(例如，直至肝化学检测在正常限度内)，随后重新滴定至耐受的全剂量。

②如果患者表现出>3但≤ 5 × ULN ALT和/或AST并伴有症状或高胆红素血症:

a.永久停用吡非尼酮(Pirfenidone)。

b.不要让患者再次接触吡非尼酮(Pirfenidone)。

③如果患者表现出> 5 × ULN ALT和/或AST:

a.永久停用吡非尼酮(Pirfenidone)。

b.不要让患者再次接触吡非尼酮(Pirfenidone)。

4、由于药物相互作用导致的剂量调整

1)强效CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明、依诺沙星)

将吡非尼酮(Pirfenidone)降至267毫克，每日三次(801毫克/日)。

2)中度CYP1A2抑制剂(如环丙沙星)

使用750毫克环丙沙星每日两次，将吡非尼酮(Pirfenidone)降至534毫克每日三次(1602毫克/日)。

不良反应

1、严重副作用:

1)肝酶升高和药物性肝损伤

2)光敏反应或皮疹

3)严重皮肤不良反应

4)胃肠疾病

2、常见副作用:疲倦、失眠、上呼吸道感染、鼻窦炎、头痛、头晕、体重减轻以及食欲减退或丧失等。

注意事项

1、肝酶升高与药物性肝损伤

已观察到使用吡非尼酮(Pirfenidone)治疗的药物性肝损伤(DILI)病例。在上市后期间，曾报告过非严重和严重的DILI病例，包括导致死亡的严重肝损伤。在三项3期试验中，每日服用2403毫克埃司布利特的患者在ALT或AST≥3倍ULN时的升高发生率高于安慰剂患者(分别为3.7%和0.8%)。吡非尼酮(Pirfenidone) 2403毫克/天组中0.3%的患者和安慰剂组中0.2%的患者出现ALT或AST升高≥10xULN。随着剂量调整或治疗中止，ALT和AST≥3倍ULN的升高是可逆的。

在开始使用吡非尼酮(Pirfenidone)治疗前进行肝功能检测(ALT、AST和胆红素)，前6个月每月一次，之后每3个月一次，并按照临床指示进行。对于报告可能表明肝损伤的症状的患者，包括疲劳、厌食、右上腹不适、尿暗或黄疸，应及时测量肝功能检查结果。对于肝酶升高，可能需要修改或中断剂量。

2、光敏反应或皮疹

在三项3期研究中，接受吡非尼酮(Pirfenidone) 2403毫克/天治疗的患者的光敏反应发生率(9%)高于接受安慰剂治疗的患者(1%)。大多数光敏反应发生在最初的6个月。指导患者避免或尽量减少暴露在阳光下(包括太阳灯)，使用防晒霜(SPF 50或更高)，并穿上防晒衣。

此外，指导患者避免服用已知会导致光敏性的合用药物。在某些光敏反应或皮疹的情况下，可能需要减少或停用剂量。

3、严重皮肤不良反应

已有与上市后使用吡非尼酮(Pirfenidone)相关的严重皮肤不良反应(SCAR)的报告，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)。如果出现SCAR的体征或症状，则中断吡非尼酮(Pirfenidone)治疗，直至确定反应的病因。建议咨询皮肤科医生。如果确诊为SCAR，则永久停用吡非尼酮(Pirfenidone)。

4、胃肠疾病

在临床研究中，与服用安慰剂的患者相比，吡非尼酮(Pirfenidone)治疗组患者报告恶心、腹泻、消化不良、呕吐、胃食管反流病和腹痛等胃肠道事件的频率更高。2403毫克/天剂量组中18.5%的患者需要因胃肠道事件减少或中断剂量，而安慰剂组中为5.8%；吡非尼酮(Pirfenidone) 2403毫克/天组中2.2%的患者因胃肠道事件中止治疗，而安慰剂组中为1.0%。导致剂量减少或中断的最常见(> 2%)胃肠道事件为恶心、腹泻、呕吐和消化不良。胃肠道事件的发生率在治疗早期最高(发生率在最初的3个月内最高)，并随着时间的推移而降低。在某些胃肠道不良反应的情况下，可能需要调整剂量。

特殊人群用药

1、妊娠期

孕妇使用吡非尼酮(Pirfenidone)的数据不足以告知重大出生缺陷和流产的药物相关风险。在动物生殖研究中，吡非尼酮(Pirfenidone)在动物中的口服剂量分别高达成人最大推荐日剂量(MRDD)的3倍和2倍时无致畸作用。

2、哺乳期

尚无关于吡非尼酮(Pirfenidone)在人乳中的存在、该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的影响的信息。由于哺乳期间缺乏临床数据，无法明确确定哺乳期婴儿服用吡非尼酮(Pirfenidone)的风险；因此，在考虑母乳喂养对发育和健康的益处的同时，还应考虑母亲对吡非尼酮(Pirfenidone)的临床需求以及吡非尼酮(Pirfenidone)或潜在的母体疾病对母乳喂养的儿童的潜在不良影响。

3、儿童使用

尚未确定吡非尼酮(Pirfenidone)在儿科患者中的安全性和有效性。

4、老年用药

在接受吡非尼酮(Pirfenidone)治疗的临床研究受试者总数中，714人(67%)为65岁及以上，231人(22%)为75岁及以上。未观察到老年患者和青年患者在安全性或有效性方面的总体差异。无需根据年龄调整剂量。

5、肝功能损害

对于轻度(Child Pugh类别A)至中度(Child Pugh类别B)肝功能损害的患者，应谨慎使用吡非尼酮(Pirfenidone)。监测不良反应，并根据需要考虑调整或停用吡非尼酮(Pirfenidone)。

尚未在严重肝功能损害患者中研究过吡非尼酮(Pirfenidone)的安全性、疗效和药代动力学。不建议将吡非尼酮(Pirfenidone)用于严重(Child Pugh类)肝功能损害患者。

6、肾功能损害

对于轻度(CLcr 50–80毫升/分钟)、中度(CLcr 30–50毫升/分钟)或重度(CLcr小于30毫升/分钟)肾功能损害的患者，应谨慎使用吡非尼酮(Pirfenidone)。监测不良反应，并根据需要考虑调整或停用吡非尼酮(Pirfenidone)。尚未在需要透析的终末期肾病患者中研究过吡非尼酮(Pirfenidone)的安全性、疗效和药代动力学。不建议需要透析的终末期肾病患者使用吡非尼酮(Pirfenidone)。

7、吸烟者

吸烟会降低吡非尼酮(Pirfenidone)的暴露量，这可能会改变吡非尼酮(Pirfenidone)的疗效特征。指导患者在使用吡非尼酮(Pirfenidone)治疗前戒烟，并在使用吡非尼酮(Pirfenidone)时避免吸烟。

药物相互作用

1、CYP1A2抑制剂

吡非尼酮主要通过CYP1A2代谢(70-80%)，其他CYP同工酶(包括CYP2C9、2C19、2D6和2E1)的贡献较小。

1)强效CYP1A2抑制剂

不建议同时服用吡非尼酮(Pirfenidone)和氟伏沙明或其他强效CYP1A2抑制剂(如依诺沙星)，因为这会显著增加吡非尼酮(Pirfenidone)的暴露量。氟伏沙明或其他强效CYP1A2抑制剂的使用应在服用吡非尼酮(Pirfenidone)之前停用，并在吡非尼酮(Pirfenidone)治疗期间避免使用。如果氟伏沙明或其他强效CYP1A2抑制剂是唯一的选择药物，则建议减少剂量。监测不良反应，并根据需要考虑停用吡非尼酮(Pirfenidone)。

2)中度CYP1A2抑制剂

联合服用吡非尼酮(Pirfenidone)和环丙沙星(CYP1A2的一种中度抑制剂)会中度增加吡非尼酮(Pirfenidone)的暴露量。如果无法避免每日两次750毫克环丙沙星的剂量，则建议减少剂量。当使用环丙沙星(剂量为250毫克或500毫克，每日一次)时，密切监测患者。

3)合用CYP1A2和其他CYP抑制剂

作为CYP1A2和一种或多种参与吡非尼酮(Pirfenidone)代谢的其他CYP同功酶(即CYP2C9、2C19、2D6和2E1)的中度或重度抑制剂的药剂或药剂组合，应在吡非尼酮(Pirfenidone)治疗之前停用，并在治疗期间避免使用。

2、CYP1A2诱导剂

同时使用吡非尼酮(Pirfenidone)和CYP1A2诱导剂可能会降低吡非尼酮(Pirfenidone)的暴露量，并可能导致疗效丧失。因此，在进行吡非尼酮(Pirfenidone)治疗之前，应停止使用强效CYP1A2诱导剂，并避免同时使用吡非尼酮(Pirfenidone)和强效CYP1A2诱导剂。

药物过量

吡非尼酮(Pirfenidone)过量用药的临床经验有限。在12天的剂量递增过程中，健康成人志愿者每日三次，每次五粒267毫克胶囊，服用多剂量的吡非尼酮(Pirfenidone)，最高耐受剂量为4005毫克/日。

如果怀疑用药过量，应提供适当的支持性医疗护理，包括监测生命体征和观察患者的临床状态。

成分

1、胶囊剂

活性成分:pirfenidone

非活性成分:微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮和硬脂酸镁

胶囊壳:明胶、二氧化钛

胶囊棕色油墨:虫胶、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、丙二醇、氢氧化铵

2、薄膜包衣片剂

活性成分:pirfenidone

非活性成分:微晶纤维素、胶体无水二氧化硅、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁

性状

胶囊剂、薄膜包衣片剂

贮存方法

1、将吡非尼酮(Pirfenidone)胶囊和片剂储存在25°C的室温下。

2、保存在密封的容器中。

3、安全地丢弃任何过期或不再需要的吡非尼酮(Pirfenidone)。

4、将吡非尼酮(Pirfenidone)和所有药物放在儿童拿不到的地方。

生产厂家

基因泰克