慢性淋巴细胞白血病(CLL)是欧美国家最常见的成人白血病类型,欧美国家估计年发病率为每10万人4.2例。亚洲国家的年发病率低于每10万人1例。目前尚不清楚这种差异是否与环境或遗传因素有关,但生活在欧美国家的亚裔人群CLL发病率也较低,这表明了遗传学在CLL患病风险中的重要性。尽管CLL的遗传和病理特征可能存在差异,但CLL治疗药物在亚洲和西方患者中的疗效无显著差异。
CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)靶向治疗的进展使临床结果显著改善。在亚太地区,可用的治疗方案有限,特别是复发/难治(R/R)患者。CLL/SLL的标准治疗方法是化学免疫疗法,但老年患者和合并症患者通常无法耐受积极的治疗方案并且临床结果不佳。此外,与高风险CLL/SLL相关的遗传畸变(包括17p缺失,del17p)患者,对标准化学免疫疗法反应不佳。对于不适合传统化疗方案的难治性患者,中国的治疗方案仅限于利妥昔单抗和来那度胺/沙利度胺。
伊布替尼(依鲁替尼、亿珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib)是Bruton酪氨酸激酶的一种高效抑制剂,Bruton酪氨酸激酶是B细胞信号传导的关键组分。伊布替尼已获批用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴性白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)患者的的治疗。
单药伊布替尼的疗效仅在美国的2期研究中得到证实,而且该研究主要招募白人患者。多国研究人员进行了一项研究,以确定伊布替尼是否能够在亚洲患者群体中表现出相当的安全性和疗效。在进行本研究时,伊布替尼尚未在参与试验的任何国家获得批准上市。由于亚太地区复发/难治 CLL/SLL缺乏标准治疗,治疗选择有限,利妥昔单抗单药治疗被广泛用于不适合嘌呤类似物疗法的复发/难治 CLL/SLL患者。
一项随机、开放、多中心、3期研究,比较了伊布替尼与利妥昔单抗在复发/难治 CLL/SLL亚洲患者的疗效和安全性。共纳入160名符合条件的患者,随机分组:伊布替尼组106名患者,利妥昔单抗组54名患者。参加本研究的患者男性(70.6%)多于女性(29.4%),85%的患者为中国人。大多数患者为老年人,中位年龄为66岁(范围21-87岁)。大部分患者为晚期CLL,具有高风险临床特征,包括大肿物(43.8%),del11q(21.3%),del17p(22.5%),IGVH未突变(61.3%)
分析显示,报告了64例PFS事件(伊布替尼组26例[24.5%],利妥昔单抗组38例[70.4%])。与利妥昔单抗组相比,伊布替尼组患者的PFS显著改善(HR=0.180,95%CI:0.105-0.308;P<0.0001)。伊布替尼组中位PFS未达到;利妥昔单抗组中位PFS为8.3个月(范围0-22.6个月)。在18个月时,伊布替尼组的估计PFS率为74.0%,而利妥昔单抗组的PFS率为11.9%。
在所有亚组中均观察到,伊布替尼PFS相比利妥昔单抗改善。亚组分析结果与总体人群分析结果一致。
伊布替尼组的总反应率(完全反应CR+部分反应PR)(53.8%)显著高于利妥昔单抗组(7.4%),比值为7.32(95%CI:2.79-19.18;P<0.0001),表明伊布替尼反应几率显著增加。在伊布替尼组中,4名(3.8%)患者达到CR;利妥昔单抗组未报告CR。伊布替尼组的客观反应率ORR(CR+PR+PRL)(67%)显著高于利妥昔单抗组(7.4%),比值为9.24(95%CI:3.54-24.06;P<0.0001)。
伊布替尼组淋巴结反应患者比例(84.9%)显著高于利妥昔单抗组(20.4%);比值为4.17(95%CI:2.45-7.12;P<0.0001)。
数据截止时,研究中观察到33例死亡;伊布替尼组17例(16.0%),利妥昔单抗组16例(29.6%)。中位随访时间为17.8个月(范围0.1-26.1个月),与利妥昔单抗组相比,伊布替尼组的总生存期OS改善(HR=0.446;95%CI:0.221-0.900;P=0.0206)。在伊布替尼组中估计24个月OS率为79.8%(95%CI:68.9-87.2%),利妥昔单抗组为57.6%(95%CI:36.2-74.1%)。值得注意的是,在疾病进展后,利妥昔单抗组中有20名(37.0%)患者转而接受伊布替尼治疗。
两组间不良事件(AE)的总体发生率相似。亚洲复发/难治性CLL/SLL患者中,与利妥昔单抗相比,伊布替尼改善了PFS、ORR和OS,并且显示出可控的安全性。
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