乐伐替尼(Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima)治疗肝细胞癌(HCC)疗效显著。患者应充分了解与乐伐替尼治疗相关的常见不良事件及其适当的治疗方法,确保能够充分受益于乐伐替尼,规避不必要的安全风险。
甲状腺功能减退症
1级甲状腺功能减退症一般无症状。2级甲状腺功能减退症对日常生活有一定影响,可能需要甲状腺替代治疗。3级事件症状严重,可能需要住院治疗。4级可危及生命。在REFLECT试验中,接受乐伐替尼治疗的肝癌患者甲状腺功能减退的发生率为16%(无3级事件)。在SELECT研究中,接受乐伐替尼治疗的患者促甲状腺激素水平升高的发生率,在日本人群中为30.0%,而在一般人群中为5.7%。在REFLECT试验中,出现甲状腺功能减退症的患者接受了左旋甲状腺素治疗。
肝功能异常
在REFLECT试验中,乐伐替尼组部分患者出现天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和胆红素水平升高以及白蛋白水平降低等肝功能异常。根据REFLECT研究的纳入标准,凡AST、ALT和碱性磷酸酶水平高于正常上限5倍,血清白蛋白水平低于2.8 g/dL,总胆红素水平超过3.0 mg/dL的患者不可服用乐伐替尼。。因此,对于发生肝功能异常的患者,应采取适当的干预措施,如减少剂量或停药。在REFLECT试验中肝功能异常患者的剂量减少和停药标准如下:发生可耐受2级事件的患者可以继续治疗;对于发生3级或无法耐受2级事件的患者,在肝功能异常改善至较低等级后,以低剂量继续治疗;在ALT、AST或γ-谷氨酰转肽酶水平低于正常范围10倍的情况下,医生认为合适时,可以继续治疗。发展为4级事件的患者应停止服用乐伐替尼。
必须适当控制基础肝脏疾病,如酒精性肝硬化或肝炎。对于肝功能检查异常,不同患者需要不同的管理方法。因此,强烈建议咨询肝病专家。
肝性脑病
当肝脏不能从血液中清除毒素时,就会发生肝性脑病。这些毒素会累积并导致脑功能受损。之前的一项报告表明,无论治疗类型如何,肝癌患者都有出现肝性脑病并发症的风险。另外,较晚期疾病和血清氨水平较高的患者发生肝性脑病的风险较高。
由于食管静脉曲张是肝性脑病的风险因素,因此对于未在过去6个月内未接受过此项检查的患者,以及尚未接受β受体阻滞剂预防静脉曲张出血的患者,必须进行上消化道内镜检查以筛查高风险静脉曲张。在门静脉侵犯(门静脉压力增加)的情况下尤其相关,因此可以采取适当的措施预防出血(经内镜皮圈套扎或使用β-受体阻滞剂)。肝性脑病也是经颈静脉肝内门体分流术后较常见的并发症,其发生率约为16%-55%。
肝性脑病可给予如乳果糖、乳糖醇或利福昔明(rifaximin)等药物。乐伐替尼停药或剂量减少即可使许多病例症状改善,因此肝性脑病管理的第一步是停药或剂量减少。通过给予氨基酸制剂也可以控制(改善)肝性脑病。
在开始使用乐伐替尼几天后即可能发生肝性脑病。对乐伐替尼进行的2期研究报道,肝性脑病是最常见的严重不良事件AE,发生率为11%。即使基线CP评分为5且没有发现显著肝功能问题的患者也可能出现肝性脑病。在开始使用乐伐替尼几天后发生肝性脑病高风险的患者,在一定程度上可根据其基线肝功能或监测血氨水平确定。因此,应在乐伐替尼治疗的第一个月内每周对患者密切监测,包括评估血氨水平。长期治疗后,肝性脑病的发展可能与癌症进展有关。应该意识到,当使用利尿剂或出现脱水或腹泻时,患肝性脑病的风险会增加。
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